[发明专利]神经肽Y拮抗剂的制法

说明书

本申请是编号为237，599的专利申请（申请日1988年8月26日）的部分继续申请。

本发明是关于新的肽衍生物及其制法;这些衍生物是神经肽Y的拮抗剂。

猪的神经肽Y（pNRY）是有36个氨基酸残基的肽，它属于在中枢神经系统和外周神经系统有广泛分布的唯一的一类肽。人们发现在中枢和外周神经系统中存在神经肽Y（NPY）的受体。在脑中，NPY是食物摄取的有效刺激质，它刺激促黄体激素、生长激素和催乳激素，并且产生心血管抑制作用。NPY也是有效的外周血管收缩剂，还有报道认为它可引起患者暂时的心肌缺血并伴有心绞痛。预计对上述现象的拮抗作用可导致血压降低，因此预计对NPY的拮抗剂可用于治疗高血压、血管痉挛和绞痛，也可以用于抑制食欲。已经表明，NPY是有效的支气管收缩剂，并且与其余气管节的调整有一定的关系。NPY拮抗剂将阻止NPY引起的收缩，并将导致支气管扩张。

式1的新肽衍生物及其可药用盐是神经肽Y的拮抗剂，

其中X₂为S或A;

X₃为S或A;

X₄为L、I、M、Nle或V;

X₅为L、I、M、Nle或V;

Tc为OR′或NHR′，其中R′为氢或（C₁～C₄）烷基;

θ为具有下式结构式的基团：

-NH-（CH₂）_n-CO₂-，其中n为整数1-11。

上述肽衍生物可以抑制由NPY引起的小白鼠脾的收缩。

本申请说明书中应用了下列氨基酸以及氨基和羧基末端基团的通用缩写符号：

Ala（或A）-丙氨酸

Val（或V）-缬氨酸

Leu（或L）-亮氨酸

Ile（或I）-异亮氨酸

Pro（或P）-脯氨酸

Met（或M）-蛋氨酸

Ser（或S）-丝氨酸

Thr（或T）-苏氨酸

Cys（或C）-半胱氨酸

cys（或c）-D-半胱氨酸

Tyr（或Y）-酪氨酸

Asn（或N）-天冬酰胺

Asp（或D）-天冬氨酸

Lys（或K）-赖氨酸

Arg（或R）-精氨酸

His（或H）-组氨酸

Nle-正亮氨酸

Aoc-8-氨基辛酸

＃-NH₂

烷基包括直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、环戊基、己基、异己基、环己基和环戊甲基。2-10个碳原子的酰基包括每个基团中有1或2个羰基的直链、支链、环状、饱和以及不饱和的酰基，例如乙酰基、苯甲酰基、琥珀酰基、马来酰基和戊二酰基。其中氨基末端氨基酸的氨基用两个烷基或酰基取代的上述肽，也被认为在本发明的肽的范围内。

除了甘氨酸以外，上述天然氨基酸均含有手性碳原子。除非另有说明，这里所指的有旋光性的氨基酸都是L-构型的。

式1的多肽可以与任何无毒的有机酸或无机酸形成药用盐。可形成适用盐的无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金属盐，例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适用盐的有机酸包括一元、二元或三元羧酸，其实例有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸，例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。羧基末端氨基酸部分的盐包括与合适的无机碱或有机碱形成的无毒羧酸盐。举例来说，这些盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐;碱土金属盐，例如钙盐或镁盐;包括铝在内的Ⅲ_A族轻金属盐;有机伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，例如三烷基胺盐，包括三乙胺盐、普鲁卡因盐、二苄基胺盐、1-乙烯胺（1-ethenamine）盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、二氢枞胺盐、N-（低级）烷基哌啶盐以及其他合适的胺盐。