[发明专利]三唑类抗霉菌剂的制备方法

权利要求书

1、制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法，式(Ⅰ)为：

式中R为由1至3个取代基任意选择地取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和CF₃：

R¹是C_1-4烷基；

R²是H或C_1-4烷基；和

“Het”是通过环碳原子连接在相邻碳原子上的杂环，该杂环选自吡啶基嘧啶基，吡嗪基，该“Het”任意选择地由下述取代基取代；C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，CF₃，CN，NH₂或-NHCO₂(C_1-4烷基)，

该方法的特征在于：去质子形式的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)为：

式中R¹和R²的定义如前所述，“Het”是由C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素，CF₃或CN任意选择地取代的吡啶基，嘧啶基，

或吡嗪基，式(Ⅲ)为：

式中R的定义如前所述，继该反应之后，进行下述一步或多步反应；

(a)，采用下列步骤将“Het”中的氰基转化为-NHCO₂(C_1-4烷基)；

(i)在酸性条件下，用C_1-4烷醇处理氰基化合物，或者在酸性或碱性条件下水解该氰基化合物，得到相应的羧酸，然后在酸性条件下用C_1-4烷醇将其酯化；由此将氰基转化为-CO₂(C_1-4烷基)；

(ii)通过用肼处理该酯，将上述-CO₂(C_1-4烷基)基团转化为-CONHNH₂；和

(iii)使上述酰肼与与亚硝酸反应，得到一叠氮中间体，然后再用C_1-4烷醇反应，将前述-CONHNH₂基团转化为-NHCO₂(C_1-4烷基)基团；

(b)通过在碱性条件下将上述氨甲酸酯水解，将“Het”上的-NHCO₂(C_1-4烷基)转化为氨基取代基；

(c)使氨基化合物先与亚硝酸反应，得到一重氮盐中间体，然后用下述适宜的方法处理之，将“Het”上的氨基转化为卤素取代基，

(i)用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯或溴取代基；

(ii)用碘化钾处理，得到碘取代基；

(iii)用氟硼酸处理，然后将氟硼酸重氮盐热分解，得到氟取代基；

(d)将式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。

2、按权利要求1所述方法，其特征在于该方法在-80℃至-50℃下实施。

3、按权利要求2所述的方法，其特征在于该方法在约-70℃下实施。

4、按权利要求1至3中任一权项所述方法，其特征在于所说去质子形式是式（Ⅱ）化合物的锂盐，钠盐或钾盐。

5、一种制备式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐的方法，式中R，R¹，R²和“Het”的定义同权利要求1中所述，该方法的特征在于，在碱存在下，或者由1H-1，2，4-三唑的碱成盐，或者由1H-1，2，4-三唑与式（Ⅳ）或式（Ⅵ）化合物反应。

式中R，R¹，R²和“Het”的定义同权利要求1中所述，Y是离去基团，

继该方法之后，任意选择地实施权利要求1所述步骤（a）至（d）中的一或多个步骤

6、按权利要求5所述方法，其特征在于Y是氯，溴或C_1-4烷磺酰氧基。

7、按权利要求5所述方法，其特征在于采用环氧化物（Ⅳ）作为起始原料。

8、按权利要求5至7中任一权项所述方法，其特征在于所采用的1H-1，2，4-三唑碱成盐既可以是钠盐，也可以是四丁铵盐。