[发明专利]新蒿属素衍生物，其制法及其作为抗原虫剂的应用，

说明书

本发明涉及3α，12α-环氧-3，4，5，5aα，6，7，8aα，9，10，12β，12a-十二氢-10-羟基-3β，6α，9β-三甲基吡喃-（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin，也称之为二氢蒿属素或二氢醌蒿属（DHQ）的10-取代醚和硫醚衍生物及其药用盐，其制法及其作为抗原虫化学药剂的应用。

蒿属素及其醚已见于下述文献：

Medicinal        Research        Reviews，Vol.7，No.1，29-52（1987），J.of        Medicinal        Chemistry，31，645（1988）。

尽管已报道现有化合物具有抗疟活性，但均需肠胃外给药才能在足够低剂量下显示出活性。以这种肠胃外剂型给药后的一个月还观察到10-30%的recrudescence。因此据称这些化合物只适用于脑疟疾。现出人意料地发现上述新蒿属素衍生物还具有以下两个特点：

（a）动物口服时还有潜伏抗疟活性，因此可作为所有类型感染和抗性病原疟原虫菌株所致疟疾的潜伏药剂。

（b）还有普遍抗原虫活性，特别是对Entamoeba        histolytica的抗小变形虫活性和对Eimera        tenella的抗球虫活性，而这对于蒿属素或其任何衍生物还是未知的。

因此，本发明涉及式Ⅰ二氢醌蒿属的10-取代醚和硫醚衍生物，

其中X为氢，硫，SO或SO₂，当X为硫，SO或SO₂时，R为1-8碳烷基，4-8碳环烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，芳基，芳烷基，烷基亚磺酰基，杂环烷基，，其中两个相邻的碳原子由双键或三键连起来，R¹为氢，烷基，R²和R³为氢，羟基，烷基，Y为腈，芳基或，R⁴，R⁵中，当它们相同时，为氢，烷基，取代烷基，当R⁴为氢，R⁵为烷基，取代烷基，芳基，芳烷基，当R⁴和R⁵与连接它们的氮原子一起形成杂环时，该杂环可含另外的杂原子并且必要时可在一个或多个位置被取代，m₁-m₃为0或1，而n₁-n₃为0-9的整数，只是m₁-m₃和n₁-n₃不能同时为0，当X为氧时，R为3-羟丙基，乙酰氧乙基，氧丙基，2，3-氧丙基，双异丙氧丙基，乙基腈，3-甲基-1-戊炔基，杂环烷基，2-羟乙氧乙基或其中定义同上或芳基及其药用盐，只是其中X为0，而R为苄基，4-羧基苄基，3-氟苄基，苯基和由甲基，甲氧基，乙氧基，卤素，三氯甲基或三溴甲基取代的苯基的那些化合物除外。

在上述式中，各取代基由一个或两个符号示于与吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环相连，实线（-）为β取向（即分子面上）的取代基，而虚线（-）为α取向的取代基（即分子面下）。各式均示出其绝对构型的化合物。只要带吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环的起始物料为天然的或衍生自天然物料，则起始物料以及最终产品均有所示单一绝对构型的吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环。但本发明方法也适用于外消旋系列吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin的合成。

除吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环的旋光中心而外，其上的取代基还可含手性中心，表明本发明化合物的旋光性和示出常用方法如用旋光酸将其拆开的方式。波浪线（～）表示取代基可为α取向或β取向。本发明包括所有旋光异构体和外消旋构型，其中除吡喃（4，3-j）（1，2）苯并二氧epin环化合物而外，这些化合物还有手性中心。

烷基一词意指1-8碳直链或支链化合物如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，叔丁基。烯基一词意指含一个或多个双键的直链或支链化合物。适宜例子为丙烯酰基，硬脂酰，肉桂酰。

炔基一词意指含一个或多个三键的直链或支链化合物并可另外含双键。炔基例子为3-甲基-1-戊炔基，1-丁炔基，3-甲基-1-丁炔基，2-丁炔基-1-羟甲基。