[发明专利]用作拓扑酶抑制剂或细胞分化诱导物的五环三萜系化合物

说明书

本发明总的是涉及具有拓扑酶(topoisomerase)抑制活性、细胞分化诱导活性和/或抗癌活性的五环三萜系化合物，如α-乳香酸乙酸酯、β-乳香酸乙酸酯和它们的类似物。

DNA拓扑酶I和II是核酶，因它们能使DNA的单链或双链断裂或重新联接而可以分别作为DNA和染色质的结构变换的媒介。这些酶可以催化DNA拓扑异构体间的多种类型互变。实例是连环体和去连环体以及纠结的和未纠结的。已发现拓扑酶影响许多极其重要的生物功能，包括复制、转录、重组和修复(Gellert，M.，Ann.Rev.Biochem.，50，879-910(1981)；Wang.J.C.，Ann.Rev.Biochem，54，665-695(1985)；Cozzarelli，N.R.，Cell，22，327-328(1980)；和Liu，L.F.，Crit.Rev.Biochem.，15，1-24(1983))。    

已由各种各样生物源分离出拓扑酶，这些生物源如细菌：大肠杆菌和M.Iutens；噬菌体：T₄；酵母：Saccharomyces；昆虫：Drosophila；两栖动物；Xenopus；以及哺乳动物，海拉细胞，小牛胸腺，老鼠白血病细胞和人体白血病细胞(Miller，K.G.，等人，J.Biol.Chem.256，9334(1987)；Pommier，Y.，等人，Biochem.24，6410(1985))。

在细菌E.Coli中已发现一种新的I型拓扑酶，DNA拓扑酶III。与其他I型酶类似，这种酶使负性超卷曲DNA松弛(Wang1985)。

拓扑酶机制的一个重要特点是它们在反应中能生成一种共价的蛋白质-DNA配合物。在拓扑酶I的情况下，这涉及到该酶与其断裂部位的3′端之间的磷酸酪氨酰键，而在拓扑酶II的情况下，则与其5′端生成磷酸酪氨酰键。很清楚，由于对DNA拓扑和DNA链的断裂和重新联结的这些作用，有许多极重要的细胞过程都涉及拓扑酶(Vosberg，H.P.，Current Topics inMicrobiology and Immunology，P.19，SpringerVerlag：Berlin(1985)；Wang，J.C.，Ann.Rev.Biochem，54，665-695(1985))。

因此，研制能调节拓扑酶活性的化学剂对控制基因表达和癌的化学治疗干涉都将有很大的价值。

癌化学疗法中的DNA拓扑酶

自从1980年以来，已显露出DNA拓扑酶在癌的化学治疗中作为靶酶大有希望。以前，诸如阿霉素、柔红霉素、胺苯吖啶(m-AMSA)和mitoxantone这样的抗肿瘤药物都被认为是因嵌入DNA而阻断DNA与RNA聚合酶的有规则的发展而发生作用。然而，这种见解不能完全说明各种嵌入剂之间效力不同的原因，也不能说明当细胞接触到这些药剂时产生DNA断裂的原因。另外，诸如表鬼臼毒素(EPP)，鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙等抗癌药物并不嵌入DNA。现在认为这些药物实际上是通过它们与核酶DNA拓扑酶的相互作用杀死细胞(Tewey，K.M.，等人，J.of Biol.Chem.，259，9182(1984a)；Tewey，K.M.等人，Sciencl，226，466(1984b)；Rowe，T.C.，等人，Cancer Res.，46，2021(1986))。

迅速增加的证据清楚地表明，拓扑酶I和II通过生成“可酶切的配合物”在DNA复制和遗传过程中每种都具有重要的作用。因此，拓扑酶的抑制或拓扑酶-DNA“可切配合物”的稳定可解释为细胞中DNA损伤的形态。因此，这种损伤导致细胞努力处理或修复该可酶切的配合物，并因此激活了蛋白酶，该酶的表达是致死的，并最终导致细胞死亡(Liu，L.，National CancerInstitute Monographs(1987))。

拓扑酶I抑制剂