[发明专利]2-[4-(2-哌啶子基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯甲酸的支链烷基酯制备方法

说明书

本发明涉及2-〔4-（2-哌啶子基-乙氧基）-苯甲酰基〕-苯甲酸的支链烷基酯及其药用盐，它们的制备方法及其作为解痉剂在医药方面的应用。

美国专利2，681，340叙述了2-〔4-（2-哌啶子基-乙氧基）-苯甲酰基〕-苯甲酸酯（式Ⅰ，R₁＝低级烷基）可以作为解痉剂，其中作为低级烷基的R₁的定义非常有限。在所述的定义中，尽管R₁包括低级烷基，但其说明书只叙述了直链甲基、乙基和正-丁基酯的制备方法，而且作为特定的化合物，在权利要求书中仅列举了甲酯和乙酯作为值得选用的化合物。

迄今为止，任何式Ⅰ所示的支链酯均是未知的。

苯吡苯酯（式Ⅱ）是上述美国专利2，681，340所述一系列化合物的一个具有代表性的化合物，可以单独应用或者在解痉制剂中与安乃近联合使用，例如Baralgan（R）。当苯吡苯酯通过静脉给药时，显示出有效的解痉活性。但若口服用药，则其活性显著降低，原因是甲基酯快速代谢成为相应的酸。

口服有效的解痉剂则是非常有利的。

本发明叙述了新的2-〔4-（2-哌啶子基-乙氧基）-苯甲酰基〕-苯甲酸的支链烷基酯，令人惊奇的是它是比苯吡苯酯和美国专利2，681，340所述化合物类更有效的解痉剂，而且还对由酶引起的水解具有更稳定、长期的作用，并且对哺乳动物经肠给药或非经肠胃给药时，代谢更加稳定。这些性能使本发明化合物特别适宜作为口服解痉剂用于医药方面。

本发明涉及由通式Ⅲ代表的化合物及其药用盐，

式中，R₄和R₅可以相同或不同，R₄和R₅各自代表C₁-C₄烷基。

定义为C₁-C₄烷基的R₄、R₅和R₆各自可以代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，本发明还包括它们所有的外消旋物和旋光异构体。

R₄和R₅最好各自代表CH₃和C₂H₅，R₆最好代表H和CH₃。

本发明特别优选的化合物是R₄＝R₅＝CH₃和R₆＝H的式Ⅲ化合物。

本发明还涉及通式Ⅲ化合物的制备方法。这些化合物可利用多种方法获得。

例如，可利用已知方法在羧基基团上使式Ⅳ（R＝H）羧酸衍生〔E.Haslam，“有机化学中的保护基团”（J.F.W.McOmie    Ed.），183页，Plenum出版社，伦敦（1973）和E。Haslam，“四面体”，1980，第36卷，2409页，及其所引参考文献），

得到式Ⅳ酚酯，其中R由Ⅴ表示：

式中，R₄、R₅、R₆定义如式Ⅲ中的定义，在碱存在下使式Ⅳ酚酯与带有合适离去基团的2-哌啶子基-乙基衍生物或其盐〔例如2-哌啶子基-乙基卤化物（如2-哌啶子基-乙基氯或2-哌啶子基乙基氯盐酸盐）〕反应，得到本发明的式Ⅲ化合物。

另一种方法是，利用上述所引文献中的已知方法，在缩合剂存在下，用适当的醇直接酯化式Ⅵ酸。

合适的缩合剂例如是浓H₂SO₄，三氟乙酐和亚硫酰氯。

另一种方法是，利用已知方法（在上述引文中），用合适的烷基卤处理式Ⅵ酸的羧酸盐，生成式Ⅲ化合物。

上述反应可以在不用溶剂的情况下进行，或在不参与反应的溶剂中或溶剂混合物中进行，溶剂例如有酮类如乙酮、丁-2-酮;N，N-二取代酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;卤代烃如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷;醚类如乙醚、二异丙基醚或甲基-叔丁基醚;芳烃类如苯、甲苯或二甲苯;酯类如乙酸乙酯或乙酸丁酯;二甲亚砜或六甲基磷酰三胺。也可使用这些溶剂与水的混合物。若使用相转移催化剂，则合适的催化剂有甲基三辛基氯化铵（例如Aliquat（R）336）或四丁基溴化铵。

另外，在适当的条件下，试剂醇也可用作溶剂。