[发明专利]1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐类的生产方法

说明书

本发明涉及一个新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一个卤原子或一个取代的或未取代的环状氨基的1，4-二氢-4-氧-1.8-二氮杂萘衍生物及其盐的生产方法。

萘啶酮酸，吡咯酸（Piromidicacid），哌嗪酸（Pipemidic    acid）及其类似物到目前为止已被广泛用作合成的抗菌药物。但是，这些药物对治疗绿脓杆菌及革兰氏阳性细菌所感染的难以治疗的疾病方面没有一个是令人满意的。因此，各种吡咯酮羧酸类的化合物正在发展，为：1-乙基-6氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉基羧酸（norfloxacin）或类似物，作为常规的合成抗菌药物的代用品。这些化合物具有抗各种革兰氏阴性细菌包括绿脓杆菌的优良抗菌活性，但是抗革兰氏阳性细菌的抗菌活性不满意。因此，发展不但对革兰氏阴性细菌而且对革兰氏阳性细菌具有广的抗菌谱的合成抗菌药物就成为渴望的事了。

在这些情况下，本发明者，作为广泛研究的结果，发现新的1，4二氢-4-氧-1，8二氮杂萘衍生物及其盐可解决上述问题。

本发明研究的目的是提供一个新的1，4-二氢-4-氧-1，8二氮杂萘衍生物及其盐的生产方法，它们具有优良的性质，如，有强的抗革兰氏阳性细菌及抗革兰氏阴性细菌抗菌活性，特别可对抗对抗菌素有抗性的细菌，当口服或不经肠胃道给药时血液浓度高，很安全。

根据这一发明，提供了以通式（Ⅰ）表示的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物的生产方法：

式中R¹表示一个氢原子或一个羧基的保护基，R²表示一个取代的或未取代的芳基，R³表示一个卤原子或一个取代的或未取代的环状氨基，其特征在于将式Ⅱ所表示的化合物或其盐进行闭环反应，然后根据需要除去羧基保护基，将化合物转化成盐，

其中R^1a代表羧基保护基，R²和R³的定义同前。

本发明将详细阐述如下。

羧基保护基R¹和R^1a包括，如，形成酯的基团，这些基团可在温和的条件下用催化还原，化学还原或其它处理方法脱去，形成酯的基团它在生物体内很易脱去;含有机硅的基团，含有机磷的基团及含有机锡的基团它们在用水或醇处理时很易脱去;以及其它各种所熟知的形成酯的基团。

在这些羧基保护基中，最好的保护基包括，如，在日本专利申请Kokai（公布）号80，665/84中所描述的羧基保护基。

R²的芳基包括，如，苯基，萘基及类似基团，这芳基可被一个或更多的取代基取代，取代基可选自卤原子，如，氟，氯，溴，碘等;烷基，如，直链或支链C₁-C₁₀烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等;羟基;烷氧基，如，直链或支链C₁-C₁₀烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等，氰基;氨基;酰氨基，如，C₁-C₄酰氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等，以及三卤烷基，如，三卤-C₁-C₄-烷基如三氟甲基，三氯甲基等。