[发明专利]氨氧基脂肪羧酸的合成方法

说明书

氨氧基脂肪羧酸的合成，其结构式为：

其中R₁、R₂为C₁-C₄的烷基，n＝0～4。

本发明所属技术领域为氨氧基脂肪羧酸的合成。

氨氧基脂肪羧酸是半合成青霉素，头孢菌素和单环β-内酰胺抗生素全合成的一个重要中间体，因而该化合物的合成有重要意义，经查阅美国化学文摘，苏联化学文摘，德温物专利文献，尚未找到有关本专利所述氨氧基脂肪羧酸的合成方法。

本发明的目的是根据（1）Von.H.Gross  etal：Journal  furprak  tische  chemic  692-3，1962;（2）Annie  rougoxy  etal：Bulletin  DE  Lasoiete  chimique  DE  France  5-6  833-38，1976;（3）D.Mc  Hale  etal：J.CHem.soc，255  1960中的化学合成原理，设计发明了氨氧基脂肪羧酸的新合成方法。这个方法操作简单，收率高，易于工业化生产，三废污染易于控制，副产物可以利用。

本发明的具体合成步骤是用邻苯二甲酸酐（Ⅰ）作起始原料，与盐酸羟胺和碱金属的碳酸盐在80℃～100℃反应15～30分钟，反应完后冷却过滤得到N-羟基酞酰亚胺（Ⅱ）。再将N-羟基酞酰亚胺（Ⅱ）与溴代羧酸酯和叔胺在用二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜或二氧六环极性溶剂做反应溶剂的情况下，控制反应温度为30℃～90℃，反应6～16小时。制得酞酰亚胺-氧-脂肪羧酸酯（Ⅲ）所用的叔胺中R₁、R₂、R₃可以是C1～C4的烷烃，反应溶剂可以是极性溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氧六环，溴代羧酸酯的结构为：

其中R1、R2、R3为C1～C4的烷基，n＝0～4。然后先将酞酰亚胺-氧-脂肪羧酸酯（Ⅲ）与（2-12N的）盐酸一起加热回流，4-12小时滤掉邻苯二甲酸后再与乙醇和乙酸乙酯回流，得到氨氧基脂肪羧酸的盐酸盐（Ⅳ）。反应方程如下：

本发明的优点在于该合成方法操作简便，易于实现工业化生产，反应收率高，三废污染易于控制，副产物可加以利用。

实施例：

将10g（0.14克分子）盐酸羟胺，7.62g（0.07克分子）碳酸钠投入反应瓶，加38.5ml水搅拌，加热至30～80℃。在快速搅拌下，于10～30分钟内，把16.9g（0.14克分子）邻苯二甲酸酐投入反应瓶。在80～100℃反应15～30分钟，冷却、过滤、水洗得淡黄绿色N-羟基酞酰亚胺，收率80～85%，m·p·227-229℃。

将11.5g（0.07克分子）N-酞酰亚胺，27.5mlDMF投入反应瓶，加热至30～50℃，使其澄明。然后加入18g（0.085克分子）溴代异丁酸乙酯，生成淡绿色澄清液。再加入11.9g（0.1克分子）三乙胺，反应于30～90℃搅拌反应6～16小时，冷却至室温过滤。滤液（棕红色）徐徐注入188g碎冰中，搅拌至冰全部融化，滤出灰白色沉淀物，水洗，干燥得2-酞酰亚胺氧-2，2-二甲基乙酸乙酯，收率70～85%。m·p·76～77℃，元素分析理论值：C59.77;H5.206;N5.39。实测值：C60.31;H5.43;N5.28。

将13g（0.046克分子）2-酞酰亚胺-氧-2.2-二甲基乙酸乙酯，40ml2-12N盐酸投入反应瓶，加热至60～80℃反应4～12小时，冷至室温，析出结晶，低温放置过液。次日滤出邻苯二甲酸，将淡黄色滤液减压蒸发至干，得黄色固体小颗粒，加2ml乙醇及15ml乙酸乙酯，加热回流30分钟，冷却至室温后，在5℃放置过夜次日过滤洗涤，得白色小颗粒结晶，干燥制得7.0g2-氨氧基-2.2-二甲乙酸盐酸盐，含量98%以上，收率80～90%。m·p·164-166℃。元素分析理论值：c30.85;c16.42;N9.00。实测值：C31.67;H6.40;N8.96。质谱：119m/l;74m/l;59m/l;44m/l。