[发明专利]氟苯氧丙胺类似物

说明书

本发明涉及一种具有意想不到的优良性质的新氟苯氧丙胺类似物。

在过去十年中，人们已经认识并研究了单胺吸收与多种疾病和状况之间的关系。例如，氟苯氧丙胺（dl-N-甲基-3-〔4-（三氟甲基）苯氧基〕-3-苯基丙胺）的盐酸盐是一种选择性的5-羟色胺吸收抑制剂。市场销售的氟苯氧丙胺盐酸盐用于治疗抑郁症。此化合物是美国专利4，018，895、4，194，009、4，314，081中所公开的许多化合物中的一种，这些化合物都是有效而具有选择性的5-羟色胺吸收阻断剂。

氟苯氧丙胺是两种对映异构体形式的外消旋体。现已发现每种对映异构体的生物活性和药理活性基本相同（参见Robertson        et        al.，J.Med.Chem.，31∶1412，1988）。

去甲氟苯氧丙胺〔3-（4-三氟甲基苯氧基）-3-苯基丙胺〕是氟苯氧丙胺的一种代谢物，已知它能阻断单胺特别是5-羟色胺的吸收（见美国专利4，313，896）。去甲氟苯氧丙胺仅仅作为外消旋体曾被评价。由于这种化合物是氟苯氧丙胺的一种代谢物，它被认为部分地与长期使用氟苯氧丙胺时所观察到的生物活性有关。由于氟苯氧丙胺的优劣比（eudismic        ratio）即它的两种对映异构体的亲和性或活性之比大致为1，所以，传统的看法会认为去甲氟苯氧丙胺的各对映异构体将同样具有相等的活性。我们却意外地发现，去甲氟苯氧丙胺的（S）-对映异构体的活性显著高于其（R）-异构体。

因此，本发明提供了化合物（S）-去甲氟苯氧丙胺及其可药用盐和它们的溶剂化物。

本发明还提供一种抑制哺乳动物体内5-羟色胺吸收的方法，该方法包括，给需要提高5-羟色胺神经传递的哺乳动物服用有效量的（S）-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物。

本发明还提供一些药物制剂，这些制剂中含有作为活性成分的（S）-去甲氟苯氧丙胺或可药用盐或其溶剂化物，并结合有适当的一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。

本发明包括（S）-去甲氟苯氧丙胺的可药用盐。因为（S）-去甲氟苯氧丙胺是一种胺，所以其性质为碱性，因而能与任何一种无机酸或有机酸反应生成可药用的酸加成盐。通常用来生成这类盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的有机和无机酸。因此这类可药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-乙酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖酸盐，以及诸如此类的盐类。优选的可药用盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，更为优选的是与诸如富马酸和马来酸等有机酸形成的盐。

（S）-去甲氟苯氧丙胺的可药用盐还可以以各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成的溶剂化物。也可以制备出这些溶剂化物的混合物。特别有用的是水合物，尤其是（S）-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐的水合物。（S）-去甲氟苯氧丙胺马来酸盐的半水合物特别有用，因为它具有结晶性质。