[发明专利]抗病毒化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种酯化的5-丙炔基嘧啶核苷及其盐、该核苷及其盐在医疗中、尤其是治疗或预防病毒感染（具体讲是疱疹病毒感染）时的应用、以及该核苷及其盐的制备方法。

在DNA病毒中，疱疹病毒代表引起人体内各种病毒性疾病的病毒。疱疹病毒包括单纯性疱疹病毒（HSV）、带状水痘病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）。

带状水痘病毒是一种引起水痘和带状疱疹的疱疹病毒。水痘是在无免疫力宿主体内和婴幼儿体内产生的疾病的最初形式，通常为一种轻度疾病，特征是疱疹和发热。带状疱疹是发生在被病毒严重感染的成年人体内疾病的复发形式，临床表现特征为神经痛和一种单侧和皮区分布的皮肤疱疹。炎症的扩散可能导致麻痹或惊厥。如果脑膜被感染，可以导致昏迷;而VZV感染的扩散可以是致命的。

由VZV感染的临床表现也可以在免疫系统功能受到损害的病人体内观察到，这或是由于疾病本身的原因，或是由于调节免疫治疗（如器官移植后的调节免疫治疗）引起的。现在，随着获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的出现，可以发现由于疾病使免疫系统功能受到损害的病人的数目在增加，获得性免疫缺陷综合症（AIDS）是一种使免疫系统严重衰退的疾病，它使病人易受及时感染。

巨细胞病毒（CMV）的感染可以引起对耳部和胸部感染的敏感性，使耳部及胸部不能正常发育，或引起对更严重疾病如小头、肝脾肿大、黄疸或精神发育迟缓的敏感性。特别在免疫系统功能受损的病人中，CMV感染可以是致命的。

EB病毒（EBV）引起传染性单核细胞增多症，也被认为是鼻咽癌、免疫母细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤和毛状粘膜白斑病的诱发剂。

欧洲专利公报272065描述了1-（β-D-阿拉伯呋喃糖基）-5-炔基嘧啶核苷及其在医疗中、特别是在治疗或预防人体病毒感染和疱疹病毒感染中药学上可接受的衍生物。

现在，我们已经发现，某些酯化的5-丙炔基取代的嘧啶核苷具有优良的口服性质，它们能提供核苷在医疗、特别是治疗人体病毒感染中的特殊价值。

由此，本发明提供了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，

式Ⅰ化合物也可被命名为5-丙-1-炔基-1-（5-O-三甲基乙酰基-β-D-阿拉伯呋喃糖基）尿嘧啶。

上述式Ⅰ表示的是化合物的酮式结构，但是应该理解，该化合物也可以其相应的烯醇互变异构体形式存在，在下文中“式Ⅰ化合物”包括其酮式和烯醇式。同样在下文中，“本发明化合物”是指式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。

为了测定本发明化合物的生物利用率，对本发明化合物进行了大鼠试验，测定了口服给药后的尿回收，尿回收以给药剂量的百分比表示。尿中高浓度的母体化合物1-（β-D-阿拉伯呋喃糖基）-5-丙-1-炔基尿嘧啶表明良好的肠道吸收。与母体化合物比较，本发明化合物的吸收增加了6倍多。

本发明化合物的改进的生物利用率提供了一种方法，这种方法能使在把本发明的化合物按一定的剂量给药后其活性母体化合物在血浆中达到高浓度，上述给药剂量明显低于达到同样高的血浆浓度时所需其母体化合物的剂量。由此明显地降低了与重复高浓度给药有关的各种副作用或长期综合症。

本发明进一步提供了：

a）用于医疗（例如，治疗或预防病毒感染，特别是疱疹病毒感染）的本发明化合物。

b）一种治疗病毒感染和疱疹病毒感染的哺乳动物（包括人体）的方法，该方法包括用抗病毒有效量的本发明化合物处理所述哺乳动物。

c）本发明化合物在生产治疗或预防病毒感染如疱疹病毒感染的药物中的应用。

本发明化合物特别适用于治疗或预防带状水痘病毒的感染及导致的如上所述的临床疾病。本发明化合物在治疗水痘和带状疱疹中是特别有益的。

可以被方便地用于医疗中的式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括生理上可接受的碱盐，例如，由适当的碱如碱金属（如钠）、碱土金属（如镁）及铵和NX⁺₄（其中X为C_1-4烷基）盐衍生的盐。含非生理上可接受的阴离子的盐作为制备生理上可接受盐的有用中间体和/或供非治疗如体外研究用而包括在本发明的范围内。

本发明化合物可经适于所治疗的临床病例的任何给药途径施用于包括人在内的哺乳动物（“接受者”）;合适的途径包括口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药（包括含服或舌下给药）、阴道给药及非肠道给药（包括皮下、肌内、静脉、真皮内、鞘内及硬膜外给药）。应该理解，优选的途径可能随着（例如）接受者的年龄、体重及性别和所治疗疾病的性质和严重程度不同而变化。