[发明专利]肽酶底物的新型类似物的制备方法

说明书

本发明涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物的新型类似物中，易分裂的酰胺键中的氮原子被二氟亚甲基部分置换，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被未端胺官能团置换，所述新型类似物具有抑制肾素性能，这可以用于治疗高血压。

总的来说，本发明是关于具有如下结构式的肾素抑制剂：其中R₁为α—氨基酸或缩氨酸，在它的末端氮原子上可随意带有保护基、R₂为饱和烃基部分或为负责向酶的活性部位引导抑制剂的特性α—

 氨基酸的残基，R₃为特性α—氨基酸的残基或饱和烃基部分，R_a和R_b为活性增强部分。

在进一步限定和/或说明由式I所包含的肽酶抑制剂的范围之前，叙述一些与肽有关的概念将会带来方便，特别的是这会有助于阅读和理解本文和这里所包含的结构式。例如，除脯氨酸外，所有从蛋白质中发现的α—氨基酸的一个共性为在α—碳原子上具有一自由羧基和一未取代的自由氨基(在脯氨酸中，因为脯氨酸的α—氨基是被取代的，它实际上是α—亚氨基酸，但为方便起见，它还被称为α—氨基)。还有，每个α—氨基酸都具有特性“R—基”，R—基为连接在α—氨基酸的α—碳原子上的侧链或残基。例如，甘氨酸的R—基侧链为氢，丙氨酸的R—基侧链为甲基，缬氨酸的R—基侧链则是异丙基。因而，贯穿于本说明书中，R₂或R₃部分为每个所指的α—氨基酸的基团。α—氨基酸的具体的残基在现有技术中是公知的。

为了更方便地限定由式I的属概念所包含的化合物的范围，以及与本发明包括的每个个体α—氨基酸有关的亚属概念的范围，这里把各种不同α—氨基酸戈分为可以看出相似官能特性的许多的组。α—氨基酸的这些组(D，E，F，G和K)和辨别简称相应地列于表I和II。

        表IC：Ser，Thr，GLn，Asn，Cys，His，(3—吡唑基)   Ala和(4—嘧啶基)Ala，和它们的N—甲基衍生物，D：Pro，Ind，E：Ala β—Ala，Leu，Ile，Val，n—Val，β—al，   Met，n—Leu，和它们的N—甲基衍生物，F：Rhe，Tyr，O—甲基酪氨酸，(3—吡唑基)—Ala，   (4—嘧啶基)Ala，Trp，Nal(1)，和它们的N—甲基   衍生物，G：Gly，Sar，K：乙酰(Ac)，琥珀酰(Suc)，苯甲酰(Bz)，t—丁基   氧化碳酰(Boc)，苯甲氧甲酰(CBZ)，甲苯磺酰(Ts)   丹酰(DNS)，异戊酰(Iva)，甲氧基琥珀酰(MeOSuc)，   1—金刚烷磺酰(AdSO₂)，1—金刚烷乙酰(AdAc)，2   —羧基苯甲酰(2—CBZ)，苯基乙酰，t—丁基乙酰   (Tba)，双〔(1—萘基)甲基〕乙酰(BNMA)或—A—R₂，其中A为

R₂为含6，10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述的组中独立的选出的成员以适当的方式取代，该组由下述组成；氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)，三氟甲基，羟基，含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基，羧基，烷基碳酰氨基，其中烷基含1至6个碳，5—四唑并，和酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰和磺酰基氨基碳酰)，其中包含1至15个碳原子，假定当酰基亚磺酰氨基含有芳香基时，所述芳香基可以进一步被下述组中选出的成员取代，该组田氟(代)，氯(代)，溴(代)，碘(代)和硝基组成；和这样的其它的末端氨基保护基，它们的功能与上述等价。