[发明专利]奎宁环衍生物的制备方法

权利要求书

1、制备式奎宁环衍生物或药学上可接受其盐的方法：

其中Ar是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；R是氢或1到4个碳原子的烷基；R′是5到7个碳原子的环烷基、降冰片基、吡咯基、2，3-二氢-苯并呋喃基、噻吩基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基噻吩基、吡啶基、羟吡啶基、喹啉基、吲哚基、萘基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基萘基，联苯基、2，3-亚甲基二氧苯基或最高达2个取代基任意取代的苯基，它们选自氰基、硝基、氨基、在烷基部分有1到3个碳原子的N-单烷基氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、烯丙氧基、羟基、羧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基、苄氧基羰基、羧基苄氧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基-苄氧基、羧基酰氨基或在烷基部分有1到3个碳原子的N，N-二烷基羧基酰氨基；和R″有3到4碳原子的支链烷基、5到6个碳原子的支链链烯基、5到7个碳原子的环烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基、或最高二个取代基任意取代的苯基，它们选自氟、氯、溴、三氟甲基、1到3个碳原子的烷基、1到3个碳原子的烷氧基、羧基、在烷氧基部分有1到3个碳原子的烷氧基羰基或苄氧基羰基，其条件是：当所述R′是未取代的苯基、吡咯基或噻吩基和Ar不是噻吩基时，所述的R″总不是未取代的苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基或烷基苯基、其特征：

(a)相应式Ⅳ2-[(α-取代)-芳甲基]奎宁环-3-酮化合物

其中Ar、R和R″定义如前，与式R′CH₂NH₂(环状的)甲基胺其中R′也定义如前，进行缩合，生成结构式Ⅱ所欲的亚胺最终产品；

(b)相应式Ⅴ的3-氨基-2-[(α-取代)苯基甲基]奎宁环化合物：

其中Ar、R和R″定义如前，与式R′CHO适当环醛化合物进行缩合，其中R′也是定义如前，生成结构式Ⅲ的所欲亚甲基胺最终产物；或

(c)式Ⅴ的3-氨基奎宁环化合物与式R′COOH羧酸的活性衍生物进行缩合，生成相应式Ⅵ的3-[(环状的)羰基氨基]-2-[(α-取代)芳甲基]-奎宁环化合物：

其中R、R′、R″和Ar全部定义如前；其后，将式Ⅵ化合物与合适金属还原剂进行选择性还原作用，生成结构式Ⅰ的3-氨基奎宁环最终产品；和

(d)其后将式Ⅱ或Ⅲ的化合物与合适金属还原剂进行选择还原作用，生成结构式Ⅰ的3-氨基奎宁环最终产品；和

(e)其后，当需要时，转化结构式Ⅰ其中R′是硝基苯基化合物成相应的结构式Ⅰ其中R′是氨基苯基的化合物，和当再进一步需要，转化结构式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物成其药学上可接受的盐。

2、根据权利要求1中（a）和（b）部分的方法，其特征在温度范围大约35℃到140℃，在反应惰性有机溶剂中，在合适缩合剂或脱水剂存在下进行缩合反应，直到全部缩合反应基本完成为止。

3、根据权利要求1中（a）部分的方法，其特征在缩合反应中，每摩尔2-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环-3-酮起始原料使用最高大约达2.0摩尔胺。

4、根据权利要求1中（b）部分的方法，其特征在缩合反应中，每摩尔3-氨基-〔（α-取代）芳甲基〕奎宁环起始原料使用最高大约达6.0摩尔醛。

5、根据权利要求1中（d）部分的方法，其特征所述的还原反应在温度范围从大约0℃到大约120℃在反应惰性有机溶剂中进行，直到基本上还原步骤完全生成所欲顺式-3-〔（环状的）甲基氨基〕-2-〔（α-取代）-芳甲基〕奎宁环最终产品。

6、根据权利要求5的方法，其特征是所述的金属还原剂是9-硼二环壬烷（9-BBN）或甲硼烷-二甲硫，和所述的有机溶剂是极性或非极性对质子有惰性的溶剂。

7、根据权利要求5的方法，其特征是所述的金属还原剂是三乙基硅烷，和所说有机溶剂是极性质子溶剂。

8、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-3-〔（2-氯苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。

9、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-3-[（2-三氟甲基苯基）甲基氨基]-2-二苯甲基奎宁环。

10、根据权利要求1的方法，其中制备的奎宁环衍生物是顺式-3-〔（2-甲氧基苯基）甲基氨基〕-2-二苯甲基奎宁环。