[发明专利]化合物

说明书

本发明涉及一类新颖的阴离子交换聚合物、其制备方法、含该聚合物的药物组合物及其在降低人体血浆胆固醇中的应用。

冠心病（CHD）是当代社会上最严重的健康问题之一。世界性流行病学研究表明，CHD的发病率与许多各自独立的危险因素有关，尤其是如血清胆固醇浓度过高（高胆甾醇血）因素有关。这样的有害因素会导致动脉粥样硬化，严重时最终会出现间歇性跛行、脑血管供血不足、血栓形成、以及心博停止。

在现有技术中已经知道离子交换聚合物能用来作为多价螯合剂，使胆酸与肠道中的盐结合形成复合物，然后在粪便中排泄出去。这种螯合作用使胆酸通过肠肝循环回到肝脏的量减少。由肝胆固醇合成取代胆酸以此来减少肝胆固醇，并调节肝的低密度脂蛋白（LDL）受体，进而降低血浆胆固醇水平。这种多价螯合聚合物已经被用来治疗血胆固醇过高症，并且现在已证实，用胆酸螯合剂来降低血清胆固醇的途径，对防止冠心病的发生有着有益的效果。

目前用于结合肠道中胆酸而降低人体中血清胆固醇水平的一种特殊螯合剂是降胆敏，它是一种交联的阴离子交换聚苯乙烯聚合物，其聚合物骨架上带有可电离的三甲铵基。但是，用这药剂伴有一些不希望有的付作用，如不合口且必须大剂量服用。有时还会有浮肿、便秘和其它肠道副作用。而且，需服用的聚合物的量（每人每天高达36克）对胆酸的结合能力来说是无效。

另外，现有技术中还公开了作为多价螯合剂用的其它一些聚合物。例如US3787474公开了这样一类聚合物的应用，该聚合物是从结构为RCH＝CHR¹A（其中R是甲基或乙基，R¹是氢或甲基，A的例子是CO₂（CH₂）₂N（R³）₂R⁴X，其中R³是甲基或乙基，R⁴是氢、甲基或乙基，X是Cl^-、Br^-、I^-或CH₃SO^{-₃）的丙烯酸单体衍生物的，并用甲基双丙烯酰胺或乙二醇双甲基丙烯酸酯交联的聚合物;US4393145公开了又一类从丙烯酸单体衍生并经二乙烯基苯（10-12%）交联的聚合物;SE7906129公开了一类用10-12%二乙烯基交联单体交联的聚合物。尽管有这些公开的现有技术，但这些丙烯酸聚合物中没有一种可适用于人体，当前仍需要有效的胆酸的多价螯合剂，在使用中而没有上述的付作用。因此，本发明一方面是提供一类结构式（Ⅰ）的交联聚合物}

式中a、b和c分别代表该聚合物中各单元的相应摩尔%，（a）大约25至大约99.5摩尔%（b）大约0.5至大约8摩尔%;

X是交联单元;

X¹是共聚单体单元;

R是氢或C_1-4烷基;

R¹和R²是相同或不相同，每个均是C_1-4烷基，R³是C_1-20烷基或C_1-20芳烷基;或者R¹是C_1-4烷基，和R²与R³一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;或者R¹至R³一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;

n是1至20;

p是表示该聚合物聚合度的一个数;以及

y^-是生理上可接受的相反离子;

规定为：

（ⅰ）当n为1-5时，R¹、R²和R³不都是C_1-4烷基;并且

（ⅱ）当n为1-5时，R¹、R²和R³一起不形成一个不饱和的环。

（a）以大约25至大约99.5摩尔%为宜;优选是大约60至大约99.5摩尔%。

（b）以大约0.5至大约8摩尔%为宜，优选是大约0.5至大约5摩尔%。

X是交联单元，即为聚合物键之间成无规分布的交联。

这些交联单元优选的例子包括二乙烯基苯、结构式（ⅰ）的亚烷基二醇双甲基丙烯酸酯