[发明专利]十氢异喹啉衍生物的药物制剂的制备方法

说明书

本发明提供对兴奋性氨基酸受体为拮抗药的各种化合物。

通过对兴奋性氨基酸神经传递作用的过度刺激已显示出各种生理机能的影响，因此具有阻碍兴奋性氨基酸受体能力的各种化合物就具有治疗哺乳动物各种疾病的能力，这些疾病包括惊厥性神经病如癫痫、中风、焦虑、大脑局部缺血、肌肉痉挛；神经变性病如早老性痴呆和杭廷顿氐病。

本发明涉及如下式I化合物及其药物上可接受的盐，其中：X为-COOH，   -SO₂R³，-PO₃(R⁴)₂或

另一个Y和Z的为氢；

各R³分别为C₁-C₆烷氧基、被苯基取代的C₁-C₄烷氧基或能形成口服酯的基团；

各R⁴分别为氢、C₁-C₁₆烷基、被苯基取代的C₁-C₄烷基、或苯基。

在上式中，“C₁-C₁₆烷基”一词表示含有1至16个碳原子的直链或支链烷基链，典型的C₁-C₁₆烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基、十一烷基、十六烷基等、“C₁-C₁₆烷基”一词还包括“C₁-C₆烷基”和“C₁-C₄烷基”两词。“C₁-C₁₆烷氧基”一词可用(C₁-C₁₆烷基)-O-来表示，其中包括“C₁-C₄烷氧基”一词。

“被苯基取代的C₁-C₄烷基”一词表示带有一个苯基的C₁-C₄烷基如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丙基等。

如本文所用的“能形成口服酯的基团”一词表示一个取代基，当该取代基与羧酸基团连接时能形成一种酯官能团，该酯适用于对需要治疗的哺乳动物给药。能形成这种口服酯基团的实例包括C₁-C₄烷氧基、苄氧基、在苯环上被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代的苄氧基、C₁-C₅链烷酰基氧甲基、或在氧代甲基上被C₁-C₄烷基或C₄-C₇环烷基所取代的C₁-C₅链烷酰基氧甲基。

虽然本发明的所有化合物均被认为是兴奋性氨基酸受体的拮抗药，但是本发明有某些化合物对于这种应用是更为优选的。该环的连结最好是顺式，Y是-COOH，Z为氢、X为-COOH、5-四唑基或膦酰基，即式I化合物中X为-COOH、5-四唑基、或膦酰基。

本发明的其它优选方面将在下文述及。

本发明的化合物含有四个不对称碳原子，它由靠近该环的NH基团的那个取代的碳原子、环上连接有X-CH₂-的那个碳原子、和两个桥头碳原子来表示。这样，这些化合物就可以非对映异构体形式存在，每个非对映异构体又可以这种异构体的外消旋混合物或单个旋光异构体存在。因此，本发明化合物不但包括外消旋物，而且还包括其各旋光活性异构体。