[发明专利]一种制备改进的释放二甲苯氧庚酸组合物的方法

说明书

本发明涉及改进的释放二甲苯氧庚酸的组合物。

二甲苯氧庚酸即5-（2，5-二甲苯氧基）-2，2-二甲基戊酸，是一种广泛地作为抗高脂蛋白血症的药剂。虽然似乎在整个肠胃道中被吸收，但最大的吸收作用似乎出现在上胃肠道，尽管该药在酸性pH值时溶解度很差。

先前研制持续释药组合物的努力，如贮存系统，一直未获得相当的成功，产生的组合物或者生物利用率不好，或者释放曲线不能令人接受。自相矛盾的是，似乎要想得到持久释放的组合物，必须要在胃中崩解或溶蚀。

英国专利申请2，179，254公开了一些先用甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物包衣，然后用甲基丙烯酸酯共聚物包衣，最后用多乙氧基醚80和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣的止痛的丙酸衍生物（如异丁苯丙酸）的组合物。

EPO-A  8600802公开了聚乙烯乙二醇和两亲化合物的缓释组合物。

法国专利申请2，554，717公开的缓释组合物，使用乙烯基吡咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物和用聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物作为基质（也可参见比利时申请901007）。

美国专利4，132，753公开了可控的释药颗粒，其中药物粉末被加热以陷入到很细的腊类材料中。

美国专利4，195，084公开了一种用于降低高血胆甾醇的细微的妥尔油谷甾醇的液体混悬剂。

美国专利4，263，272公开了逐渐释药或分两个阶段释药的胆汁酸的三组分组合物。

美国专利4，291，016公开了具有用羟丙基甲基纤维素包裹的基质芯的药物组合物。

美国专利4，533，562公开了用成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素和一种液体增塑剂，如聚乙二醇包衣的片剂。

美国专利4，661，162公开了一种肠溶性组合物，它含有肠溶聚合物，如（m）丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸酯共聚物和多阴离子聚合物如藻酸及其盐类的混合物。

本发明涉及一种能提供即时和缓释的二甲苯氧庚酸的可崩解组合物。具体地说，本发明包含一种片剂，它由（ⅰ）如下文所述的第一颗粒，（ⅱ）如下文所述第二颗粒和（ⅲ）能使该片剂在胃中部分或完全崩解的合适的崩解赋形剂。

第一颗粒包括纯的二甲苯氧庚酸的细微粒子，或二甲苯氧庚酸和赋形剂的粉末混合物，用至少一种粘合剂，如纤维素衍生物、蔗糖或聚乙烯吡咯烷酮制成颗粒，合适的纤维素衍生物包括微晶纤维素、水溶性羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。纤维素衍生物的混合物特别好。

第二颗粒包括纯二甲苯氧庚酸的细微粒子，或二甲苯氧庚酸与赋形剂的粉末混合物，采用药用的水溶性的或不溶性的聚合物制粒，然后在与所述第一颗粒混合前，先均匀地用药用的缓释材料，如（meth）丙烯酸酯共聚物和1或2基纤维素包衣。

用于第二颗粒的缓释聚合组份含有至少一种水不溶性聚合物，如（meth）丙烯酸共聚物，使用括号中的“meth”作为词头表明该聚合物分子是由丙烯酸或甲基丙烯酸类之一或两者得到的。因此，共聚物可由丙烯酸甲酯与乙酯和甲基丙烯酸甲酯和乙酯获得。其它常规共聚用单体可以存在于共聚物中，只要它们无损于本发明系统中共聚物的使用性，特别有用的是Eudragit  E30D，一种特性基于聚-（meth）丙烯酸酯中性共聚物的聚合分散体，平均分子量大约为800，000。其它有用的聚合物包括具有更低水溶性的纤维素衍生物，例如乙基纤维素和醋酸纤维素（以Aquacoat和Surelease商品名出售的水分散体）。

第一和第二组分的制粒分别完成。每种情况，都使用少量水和表面活性剂按湿法制粒技术进行。

第二颗粒依次用一种水不溶性聚合物如上述类型的（meth）丙烯酸共聚物，单独地或与其它聚合物如乙基纤维素结合使用进行包衣。

然后第一和第二颗粒按彼此之比分别从10∶1到1∶10的比例混合。不难看出，该比例可以依所要求的释放曲线而变化。将这些颗粒与一种或多种能使片剂在胃中实现部分或完全崩解的崩解赋形剂混合，部分崩解意指片剂成分的部分分离或片剂的溶蚀，留下能继续崩解或释放活性成分二甲苯氧庚酸的可辨认的基质。适当的崩解和溶蚀赋形剂包括一种或多种可水分散的纤维素衍生物，如微晶纤维素、水溶性羟烷基纤维素、如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮。