[发明专利]持续释放二甲苯氧庚酸组合物的制备方法

说明书

本发明涉及肠释放二甲苯氧庚酸组合物。

二甲苯氧庚酸即5-（2，5-二甲苯氧基）-2，2-二甲基戊酸，是一种广泛地作为抗高脂蛋白血症的药剂，虽然似乎在整个肠胃道中被吸收，但最大的吸收作用似乎出现在上胃肠道，尽管该药在酸性PH值时溶解度很差。

先前研制缓释药组合物的努力，如贮存系统，一直未获得相当的成功，产生的组合物或者生物利用率不好，或者释放曲线不能令人接受。自相矛盾的是，似乎要想得到持久释放的组合物，必须要在胃中崩解或溶蚀。

英国专利申请2，179，254公开了一些先用甲基丙烯酸一丙烯酸共聚物包衣，然后用甲基丙烯酸酯共聚物包衣，最后用多乙氧基醚80和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣的止痛的丙酸衍生物（如异丁苯丙酸）的组合物。

Epo-A    8600802公开了聚乙烯乙二醇和两亲化合物的缓释组合物。

法国专利申请2，554，717公开的缓释组合物，使用乙烯基吡咯烷酮一乙烯基醋酸酯共聚物和用聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物作为基质（也可参见比利时申请901007）。

美国专利4，132，753公开了可控的释药颗粒，其中药物粉末被加热以陷入到很细的腊类材料中。

美国专利4，195，084公开了一种用于降低高血胆甾醇的细微的妥尔油谷甾醇的液体混悬剂。

美国专利4，263，272公开了逐渐释药或分两个阶段释药的胆汁酸的三组分组合物。

美国专利4，291，016公开了具有用羟丙基甲基纤维素包裹的基质芯的药物组合物。

美国专利4，533，562公开了用成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素和一种液体增塑剂，如聚乙二醇包衣的片剂。

美国专利4，661，162公开了一种肠溶性组合物，它含有肠溶组合物，如（m）丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸酯共聚物和多阴离子聚合物如藻酸及其盐类的混合物。

本发明涉及二甲苯氧庚酸可崩解的组合物，该组合物既提供直接释放又可以肠内释放。所谓肠释放意指在肠道的碱性环境中释放，在胃的酸性环境中基本上不释放。

本发明具体地指用至少第一和第二颗粒的混合物压成的片剂。第一颗粒含有磨细的纯二甲苯氧庚酸的颗粒或二甲苯氧庚酸与赋形剂的粉末混合物，它们是用至少一种酸可崩解的纤维素材料造粒的。第二颗粒含有用碱性可崩解的组合物重新造粒或包衣的第一颗粒，该碱性可崩解的组合物含有至少一种基本上是碱性可溶的和酸性不溶的聚合物。

第一颗粒含有用至少一种酸可分解的粘结剂如纤维素衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮造粒的纯二甲苯氧庚酸的磨细的粒子或二甲苯氧庚酸与赋形剂的粉末混合物，合适的纤维素衍生物包括微晶纤维、水溶性羟烷基纤维素如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素。最好是纤维素衍生物的混合物。

第二颗粒含有或者是用至少一种聚合物包衣或者是再造粒的二甲苯氧庚酸的第一颗粒该聚合物基本上是碱性可溶的和基本上酸性不溶的。合适的碱性可溶和酸性不溶的聚合物包括纤维素邻苯二甲酸酯，聚乙烯基邻苯二甲酸酯，纤维素丁二酸酯，纤维素丁酸酯，聚（meth）丙烯酸，及部分酯化的聚（meth）丙烯酸。最好是纤维素邻苯二甲酸酯和部分酯化的聚（meth）丙烯酸。

在（meth）丙烯酸共聚物的括号中用“meth”作为词头表示该聚合物分子是由丙烯酸和甲基丙烯酸中之一或两者衍生的。因此，共聚物可以从酯基团是甲基和乙基的部分酯化的丙烯酸和甲基丙烯酸衍生，其中酯在共聚物中也可以有其它通常的共聚体，只要它们不损坏该系统中公聚物的有用性，特别有用的是Eudragit    L30D，一种其特性基于部分酯化的聚（meth）丙烯酸（游离羧基与酯化的羧基之比为1∶1）并且其平均分子量约为250，000的共聚物阴离子。

第一组分和第二组分的造粒分别地进行。在每种情况下，按照湿颗粒技术，用水和少量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，接着将原始颗粒一部分或者用基本上碱性可溶的，酸性不溶的聚合物、可以加入也可以不加入增塑剂如三乙基柠檬酸和防沫乳胶再造粒;或者用基本上碱性可溶的、酸性不溶的聚合物包衣。

然后将第一和第二颗粒分别以一种对另一种之比约为10∶1至约11∶10的比率混合。这种比率可以改变，以产生所需的释放曲线。将两种颗粒用一种或两种使该片剂在胃中有效地崩解的崩解赋形剂混合。合适的可崩解的赋形剂包括一种或多种水可分散的纤维素衍生物如微晶纤维、交联的羧基甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物如羧基甲基淀粉钠，和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。