[发明专利]新的甾类衍生物含这些衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及通式为（Ⅰ）的新的△¹⁴-16α，17-二羟基-孕甾烷-16，17-环缩醛和环缩酮衍生物，含有生理有效量的这些化合物的药物组合物及制备这些化合物和组合物的方法。

式中

A        代表氢或羟基;

X        代表氢或卤素，条件是若A是氢，X也是氢;

R 代表氢，苯甲酰基或C_1-8烷酰基;

R¹和R²可相同或不同地代表氢或C_1-4烷基;或R¹和R²一个是氢另一个是苯基;或者R¹和R²一起构成C_4-5亚烷基;

是两个相邻碳原子间的单键或双键。

此外，本发明也涉及用这些化合物或组合物进行的治疗方法。

依据本发明这些甾类衍生物具有高效的抗炎性质，因此可用做抗炎组合物的活性成分。

这里所用的卤素指的是氟，氯，溴或碘，氟或氯较好;C_1-8烷酰基是甲酰基、乙酰基，丙酰基或各种丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基或辛酰基的一个;除以上基团外，也包括苯甲酰基。C_2-4烷酸是乙酸，丙酸，正-和异-丁酸。

正如在早期五十年代进行生物研究所表明的那样[J.Am.Chem.Soc.78，1909（1956）]，与天然肾上腺皮质激素例如氢化可的松比较，16α-羟基类皮质激素有相同的或更高的抗炎作用，然而其影响机体电解质系统的有害钠储留（矿物类皮质激素）作用，实际上是可以忽略不计的[J.Am.Chem.Soc.81，1689（1959）]。

由16α，17-二羟基类皮质激素形成的16α，17-环状缩醛类皮质激素的抗炎作用甚至比母体化合物还高[美国专利说明书3，197，468号和J.Am.Chem.Soc.80，2338（1958）]。其中之一是（22RS）-11β，21-二羟基-16α，17-亚丁基二氧孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮（下文称丁地去炎松），用作临床治疗药[Arzneim-Forsch.29，1687（1979）]。

多年虽然许多16，17-环缩醛和环缩酮在文献中成为已知的，但未报导过△¹⁴-孕甾烷衍生物。

根据文献，甾族16，17-环缩醛或环缩酮可通过相应的16，17-二羟基类皮质激素衍生物分别与醛或酮在酸催化下反应来制备。[德国专利说明书（DE-PS）1，131，213号和德国专利公开说明书（DE-OS）1，118，779号;英国专利说明书916，996和933，867号;美国专利说明书3，197，469和3，798，216号;以及匈牙利专利说明书166，680号]。这个反应在溶剂或做为试剂的过量的羰基化合物存在下进行。

依据匈牙利专利说明书195，519号相应的16，17-二羟基类皮质激素环原酸酯衍生物与羰基化合物反应。

本发明的另一方面，提供了通式（Ⅰ）的新化合物的制备方法，其中包括

a）通式（Ⅱ）的△¹⁴-16α，17-二羟孕甾烷衍生物与通式（Ⅳ）的羰基化合物在酸催化下反应;

其中A，X，R和符号（键线）的含义同上

其中R¹和R²的含义同上。

b）通式Ⅲ的△¹⁴-16α，17-二羟基孕甾烷环原酸酯衍生物与通式（Ⅳ）的羰基化合物在酸催化下反应。

其中A，X，R和符号（键线）的含义同上，R³代表甲基或乙基，

其中R¹和R²的含义同上

然后，如果希望，分别水解式（Ⅰ）中的按a）或b）的方法得到的△¹⁴-16α，17-二羟基孕甾烷-16，17-环缩醛或环缩酮，得到△¹⁴-16α，17-二羟基-孕甾烷-16，17-环缩醛或环缩酮，式中R为氢;和/或若希望的话，酰化如此得到的通式（Ⅰ）的化合物（其中R是氢），得到通式（Ⅰ）的化合物（其中R代表酰基）。

其A，X，R¹，R²和符号（键线）的含义同上。