[发明专利]造影介质制备方法

说明书

本发明涉及造影介质，特别是非离子型X-射线造影介质。

造影介质可在医学成象(例如X-射线、核磁共振和超声成象)过程中施用，以增加受验者(一般为人体或不是人类的动物体)影象的对比度。对比度增加使人们能更清晰地观察或鉴定不同的器官、细胞组织类型或躯体腔隙。在X-射线成象中，造影介质是通过改变其所分布的躯体部位的X-射线吸收特性而起作用的，在核磁共振成象中影象是由原子核(一般是水的氢核)的共振信号产生的，核磁共振造影介质一般是通过改变原子核的特有的松弛时间T₁和T₂而起作用的；而超声造影介质则是通过改变声音的速度和造影介质所分布的躯体部位的密度而起作用的。

但是很明显，象造影介质这样的物质的应用在很大程度上取决于其毒性和其对被施用的受验者可以产生的其它有害作用。由于这种造影介质通常用于诊断目的，而不是为了取得直接的治疗效果，因此研制新造影介质时一般都希望其对细胞或躯体的各种生物机能产生的影响尽可能地小，这样一般就会使动物毒性小且有害的临床效果也弱。

造影介质的毒性和有害作用是由其组分，例如造影剂及其组分(例如离子型造影剂的离子)和溶剂或载体以及代谢物引起的。

现已发现影响造影介质的毒性和有害作用的主要因素如下：

——造影剂的化学毒性，

——造影介质的重量克分子渗透压浓度，以及

——造影介质的离子组分(或缺乏离子组分)。

例如在冠状动脉血管造影中，将造影介质注入循环系统，会对心脏的机能产生多种严重的影响，因此要严格限制某些造影介质在血管造影中的应用。

进行冠状动脉血管造影时，有造影介质的团块而不是血液短时间流过循环系统，由于造影介质和被其暂时取代的血液在化学性质和生理化学性质方面有差异，这就产生一些不希望有的结果，例如心律失常、QT波延长，特别是发生心室纤维性颤动和使心脏的收缩力减小。

造影介质一般分成两类，所谓离子型造影介质和非离子型造影介质。在这些造影介质中，处于溶液中的造影剂分别呈离子状态或分子或粒子状态。

大部分常用的X-射线造影介质用含碘物质作造影剂(碘的原子量较高，因而对X-射线来说具有较大的截面)。

例如用于血管造影的造影介质的碘浓度可高达250～450毫克碘/毫升，在该浓度下，比值为1.5的离子型造影剂(例如泛影酸盐、脑影酸盐、5-乙酰胺基-N-(Z-羟乙基)-2，4，6-三碘异酞氨酸盐、碘酰胺和甲泛影钠)的重量克分子渗透压浓度为正常的人血浆的5～9倍；比值为3的离子型造影剂(例如碘克沙酸盐或比值为3的非离子型造影剂(例如甲泛影酰胺，碘普罗胺，碘喷托，碘帕醇和碘海醇)的重量克分子渗透压浓度约为具有同样碘浓度的、比值为1.5的离子型造影剂的1/2，而比值为6的非离子型造影剂(例如碘曲仑和碘克沙醇)的重量克分子渗透压浓度约为具有同样碘浓度的、比值为1.5的离子型造影剂的1/4。使用比值为6的非离子型造影剂时其碘浓度甚至可以达到使其具有低渗性质的程度，这样可添加正常血浆离子和其他常用渗透活性剂以使其具有与正常血浆等渗的性质。

上段中所述的“比值为3”是指碘原子与造影剂粒子(即离子或分子)的比例为3。比值为1.5的离子型造影剂和比值为3的非离子型造影剂一般含有1个三碘苯基部分，而比值为3的离子型造影剂和比值为6的非离子型造影剂一般则含有2个三碘苯基部分。

例如，X-射线造影介质在其碘浓度达到例如250毫克碘/毫升的情况下通常将具有高渗性质。这种高渗性引起渗透效应，例如使水从红细胞、内皮细胞以及心脏和血管的肌肉细胞中流出。水的流失使红细胞变得僵硬，而且高渗性、化学毒性和不适宜的离子成分会分别或一起使肌肉细胞的收缩力减小并使小血管扩张，结果使血压降低。

因此一般都希望在等渗性或已呈高渗性的造影介质中加入离子，因为否则会产生高渗性或使高渗性进一步提高，从而增加渗透副作用。

但是，如上所述，影响造影介质的毒性和有害作用的一个重要因素是造影介质中的离子成分或完全没有离子。因此离子型造影介质必须含有碘化离子(通常为阴离子)的平衡离子(一般为平衡阳离子)。人们对这些离子型造影介质的阳离子组分已进行了大量的研究，虽然大批供应的阳离子多为钠(Na⁺)和(或)葡甲胺(Meg⁺)，但也可包括血浆离子，如钙、钾和镁。