[发明专利]局部敷用维甲酸增湿赋形剂

说明书

本发明涉及含有活性成分维甲酸（下文称之为维生素A酸）的局部敷用维生素A酸制剂，其中活性成分维生素A配包含在一种稳定的、无油、无脂、无醇、能增湿的赋形剂中。这种产品特别有助于治疗如普通粉刺类的皮肤病，可以理解，这种制剂对治疗需要维生素A酸的皮肤病一般均有效。

对一些口服高剂量维生素A有反应的表皮角化病患者已采用局部敷用维生素A酸进行治疗（参见Beer，Von    P.“Untersuchngen    überdie    Wirkung    der    Vitamin    A-Saeure，”Dermatological，124：192-195，March，1962    and    Stüttgen，G，“Zur    Lakalbehandlung    Von    Keratonsen    mit    Vitamin    A-Saeure，”Dermatological，124：65-80，February，1962）。维生素A酸，或所有反式维生素A酸，具有下述化学结构式：

现有技术已证实长期局部敷用维生素A酸对治疗粉刺是有效的（参见Kligman，A，M.“Topical    Vitamin    A    acid    in    Acne    Vulgaris，”Arch    Derm.，99：469-476    1969年4月）。Kligman在美国专利3，729，568号中介绍可利用其中维生素A酸分散于具有高溶剂化作用的水溶性液体载体中的组合物。Kligman所用的载体由两部分构成：即（A）约25%-75%（重量）的乙醇异丙醇和（B）其余部分主要是乙二醇以上的液体甘醇或者是乙二醇以上的液体甘醇和液体乙二醇-甲醚或液体乙二醇-乙醚。这种局部敷用维生素A酸组合物的方法会对治疗部位的皮肤产生刺激作用。

近来已发现采用含维生素A酸的乳膏制剂可有效地治疗粉刺。一般，就美学和方便使用观点而言，乳膏制剂比液体赋形剂更受患者欢迎。此外，乳膏型维生素A酸的另一重要优点是，它减少通常因局部敷用引起的副作用，例如起红斑、刺痛和瘙痒。这些副作用可能足以使患者在完全有效治愈粉刺之前就间断维生素A酸的敷用。

尽管含有维生素A酸的乳膏制剂具有这些优点，它仍然有一些不理想的性质，其一是难以有效达到下述目的，即，既均匀地将足量活性成分敷用于粉刺损份部位，又避免局部过量;表面敷开或深入面折痕、鼻唇褶和嘴角（在这些情况下，乳膏可能引起红斑、刺痛和瘙痒）。其二是较不稳定，在整个敷用期间常常需要采用冷却或加入特定添加剂来保持其物理和化学稳定性。

Felty在美国专利3，906，108号中公开了改进上述维生素A酸乳膏制剂稳定性的方法，即将合成生物聚合胶加入制剂中，该乳膏主要由稳定的乳膏乳化制剂构成，一般包括约0.005%玛0.5%（重量）维生素A酸;约0.1%至1.0%（重量）合成生物聚合胶;约1%至10%（重量）乳化剂，优选的是非离子乳化剂;约15%至50%（重量）选自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂（其中脂肪酸部分具有约12至20个碳原子）的至少一种常用液体和至少一种常用固体疏水物质，以及药物级蜡和碳氢化合物（液体和固体）的混合物;约0.05%至0.75%（重量）预防细菌在乳膏中生长的防腐剂;约0.01%至1.0%（重量）抗氧化剂;其余部分为水。Felty认为利用各种脂和油可为活性成分维生素A酸提供载体。

Marks在美国专利4，247，547中公开了将凝胶剂羟丙基纤维素用作含维生素A酸制剂的载体。Marks介绍一种局部敷用制剂，它包括约0.01%至0.025%（重量）维生素A酸和主要由下述三部分组成的赋形剂系统：（a）约84%至99%（重量）选自乙醇、异丙醇和丙三醇的有机溶剂;（b）可溶于有机溶剂、抑制维生素A酸氧化作用的有效量药物上可接受的抗氧化剂;（c）产生凝胶作用的有效量羟丙基纤维素。Marks仍把有机溶剂保留在该赋形剂中，并坚信该赋形剂组合物可使维生素A酸更均匀而有效地敷布于皮肤，且稳定性提高。