[发明专利]在人体组织上用于治疗的成膜制剂的制造方法

说明书

本申请是本申请人的一项共同未决的国际申请--专利合作条约/美国88/02515(1988年7月25日申请)的部分继续申请，该项国际申请又是现已放弃的本人先前的美国专利申请(1988年5月2日申请，申请号189032)的部分继续。

本发明涉及在人体组织上用于治疗的成膜制剂的制造方法。

另一方面，本发明涉及用羟丙基纤维素(HPC)制造上述制剂和用HPC制造的这类制剂的使用。

本发明还涉及用在患处表面上形成粘附膜的方法治疗皮肤、粘膜组织和其它湿性组织的疾病。

另一方面，本发明与在人体组织上原位成膜的制剂和方法有关，该膜作为能持续有效地释放出药物组分和化妆品组分的载体，从而将这些药剂保持在人体组织上的治疗部位。

在人体组织进行局部治疗时，在保持治疗药剂与治疗部位相接触方面会遇到问题。问题的发生是因为治疗部位和周围组织的正常活动以及摩擦或冲洗会使局部用药剂移位。

在粘膜组织的情形，一般认为治疗药剂在患处实际上只能保持几分钟。粘膜组织是光滑的，而且本来是湿的，这妨碍了把治疗药剂粘附固定在这些组织上的努力。

使用局部麻醉减轻疼痛是人们所熟悉的。例如，含苯佐卡因的商品制剂已被广泛使用。但是它们在口腔内不形成粘附性膜，容易因唾液和周围组织的活动而离开溃疡部位。曾经提出过一种用于口腔的口腔内软膏基料，它主要由羧甲基纤维素钠和果胶组成。但是这类软膏在口腔内的存留时间不足以解决要把局部止痛药与溃疡部位保持接触达几小时的基本问题。

还曾经提出过一种两相片剂形式的局部用粘附性药物用于治疗粘膜溃疡，它有一个由羟丙基纤维素构成的粘性外围层，药物则夹带在可可油的油质核心中。这种药片在狗的粘膜上能粘附30分钟至6小时。

曾经提出用羟丙基纤维素(HPC)和聚醋酸乙烯酯的混合物作为药物的成膜载体，但还没有将这类体系用于制备口腔内敷用的局部用药物制剂。

曾经以轶闻形式报导过用含有止痛药和抗生素的羟丙基纤维素预制膜治疗粘膜白斑病的疼痛。

烷基纤维素和/或纤维素醚类化合物已被用作许多药物的增稠剂或软膏基料。例如，在Tinnell的美国专利4381296号中提到用一种烷基纤维素，据信是甲基纤维素，作为局部用药物制剂的载体和软膏基料。Boghosian等人的美国专利4244948号中用羟乙基纤维素和/或羟丙基纤维素来制成凝胶用于局部施用痤疮药物。在Marks等人的美国专利4434181号中用羟丙基纤维素制成的水溶性膜作为乳头浸剂中杀菌剂的载体。

以前曾认为复发的疱疹性口炎造成的疼痛可以被Tinnell的4381296号专利中的在醇一甲基纤维素载体中的药剂暂时减轻。但是最近已经证实，主要的止痛作用是由于形成了一个保护膜，它起屏障的作用，防止食物、唾液等进一步损害溃疡。另外，现在知道，屏障膜的形成是由于Tinnell 4381296号专利中的药物组份与纤维素增稠剂之间的化学反应，而不是由于醇溶剂蒸发造成的纤维素物质本身的简单沉积。再者，现已发现含有Tinnell 4381296号专利药物的商品凝胶中的纤维素组分，实际上是羟丙基纤维素而不是象先前以为的甲基纤维素。最后，得出结论，羟丙基纤维素的成膜机构是特殊的。与其密切相关的烷基或羟烷基取代的纤维素，诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丁基纤维素不适合代替HPC。

由HPC生成的膜的屏障效应能使口疮和其它溃疡和外伤引起的疼痛立即而长效地显著减轻。膜的屏障作用造成的疼痛缓解及预防效能是令人惊奇的，因为按照以前的看法，必须在溃疡部位施用止痛药，例如苯佐卡因。

本人还发现，用来在人体组织上原位形成由HPC衍生的膜的制剂，可以用来作为许多医药组分的稳定的载体。当施用这种制剂来治疗人体组织时，药物成分掺在所得到的原位形成的膜中，这些药物从膜中释放出来，从而在治疗部位持续供药。

简而言之，根据本发明，在制造用于人体组织的局部治疗的成膜制剂时使用HPC。该制剂由羟丙基纤维素、一种酯化剂、以及一种合适的挥发性溶剂组成，溶剂是作为HPC和酸的反应介质，并且也使酯化反应产物保持凝胶或洗剂形式以便使用。这类制剂特别适合于治疗因外部原因造成的皮肤和粘膜组织的损伤，例如割伤、擦伤、切口及烧伤，以及细菌和真菌感染和未知病原的溃疡。

溶剂为醇类，例如乙醇、异丙醇或甲醇较好。具体溶剂的选择根据它溶解HPC及酯化剂的能力以及在将制剂施于治疗部位之前维持酯化反应产物成溶液或悬浮液的能力而定。显然，溶剂在所施用量应对人体无毒性。