[发明专利]生产奥塔诺新G(OXETANOCING)的新方法

说明书

本发明涉及生产奥塔诺新G的新方法，也涉及合成奥塔诺新G的中间体。

奥塔诺新G可望用作抗病毒剂的化合物，及其生产方法一起在EP-A-0292917中披露过。这个已知的方法包括将起始物奥塔诺A通过微生物转化成奥塔诺新X，然后再化学合成为2-氨基-奥塔诺新A或通过全合成生成2-氨基-奥塔诺新A，最后通过酶转化得到奥塔诺新G。

然而，这个已知的方法有一些问题，即微生物转化需要大量的微生物细胞，其反应时间也较长等等。另一方面，由于所有化学合成在产量方面遇到问题以致使这个方法不适宜工业生产。

因此，本发明对适合于大量生产奥塔诺新G的方法进行了广泛的研究，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的是提供工业规模生产奥塔诺新-G（下文只简称为OXT-G）的方法。

本发明提供生产OXT-G的方法，其中包括由式（Ⅰ）代表的烷氧基化的2-氨基-奥塔诺新-A（简称烷氧基-2-氨基-OXT-A）的氢解，得到2-氨基奥塔诺新-A（简称2-氨基-OXT-A），然后将其6-位的转变成。

本发明涉及生产OXT-G的方法，其中包括氢解通式（Ⅰ）

（其中R₁代表低级烷基）代表的烷氧基-2-氨基-OXT-A（包括其盐），以除去烷氧基，得到由下式代表的2-氨基-OXT-A（包括其盐），

然后将其6-位的转变成。

本发明也涉及由通式Ⅱ代表的，用作合成OXT-G中间体的奥塔诺新衍生物，

〔其中Y代表：

（其中R₁代表低级烷基）〕。

通式（Ⅰ）代表的烷氧基-2-氨基-OXT-A的氢解可在溶剂中经催化还原来进行。

只要不抑制反应，任何溶剂都能用;然而，一般应用极性溶剂，例如，极性有机溶剂，水或水和极性有机溶剂的混合物。作为极性有机溶剂最好用低级醇，如甲醇，乙醇等。

可用普通催化还原所使用的催化剂有：铂类催化剂，钯类催化剂，镍类催化剂，钴类催化剂等等。一般使用钯类催化剂如钯-炭等。

反应一般在氢气存在下，在大约0℃-150℃，于常压至大约1-20大气压下进行。

反应时间可随催化剂种类或反应温度的不同而改变，没有一定期限，但大约为1-10小时反应就足够完成。

为形成2-氨基OXT-A的盐采用以下步骤。

将2-氨基-OXT-A悬浮于水，将酸加入悬浮液以溶解2-氨基-OXT-A。然后，加入适宜的溶剂到溶液中，使盐结晶。为成盐可加任何酸，只要其为药用的即可。最好是盐酸，硫酸，磷酸等等。

通式（Ⅰ）或（Ⅱ）中低级烷基的例子包括含1-6个碳原子的烷基，最好是1-4个碳原子，如甲基，乙基，丙基和丁基等。

为把6-位的转化成，化学方法或酶方法都可使用，但一般用酶方法。可使用的酶有腺苷脱氨酶，腺苷酸脱氨酶等。这些酶市场上可买到，例如西格玛公司大量制造的EC3.5.4.4，如腺甙脱氨酶，和由西格玛公司制造的（目录No.A-1907）5′-腺苷酸脱氨酶，腺苷酸脱氨酶制或由阿玛诺制药有限公司，制造的（“脱氨酶”一商标名DEAMIZYME）。这些酶可以不是纯品，而是微生物的培养物和其处理物，或由动物组织收集的产物，只要含有这些酶就都可使用。

为用这些酶由2-氨基-OXT-A生产OXT-G，使2-氨基-OXT-A和这些酶在含水溶剂中例如水或水和极性溶剂的混合溶剂（低级烷醇等）。PH大约5-9，最好6-8，温度大约10-70℃，较好为大约20-50℃，最好为大约20-40℃进行反应。溶剂以使用缓冲液为宜，最好是PH稳定的磷酸盐缓冲液。一般说来，可用大约0.05-2.5M的，最好用大约0.1-2.0M磷酸盐缓冲液（PH大约5-8）。

因为所用酶的量随酶的纯度等不同而改变，所以规定酶的一般用量范围是困难的，但最好用例如西格玛公司生产的A-1907（腺苷酸脱氨酶），用量大约10，000-50，000单位/1摩尔2-氨基-OXT-A。所使用的适宜的量大约为20，000-30，000单位。

对于西格玛公司制造的EC-3.5.4.4，（腺苷脱氨酶），每1摩尔2-氨基-OXT-A最好用2，000-200，000单位。用大约25，000-50，000单位最好。在这种情况，酶反应法可按EP-A-0291971叙述的方法进行。