[发明专利]磷脂水制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及使用溶胀促进剂制备磷脂水制剂的方法以及将该制剂应用于制备脂质体。

磷脂和脂质体系许多研究的对象并已在大量发表的文献中进行了介绍。因此，在水介质中处理磷脂就其巨大经济意义而言具有重要的作用。同时对脂质体作为各种活性物质的载体用于治疗也引起人们很大的兴趣。

然而公众已经知道，各种磷脂实际上不溶于水，而且在水中只是缓慢地膨胀，尤其是如不采用耗资的方法，就不可能制备较高浓度的磷脂或脂质体水溶液。关于制备脂质体的各种方法，Szoka等已经进行了综述介绍（参阅Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9，467-508，1980）。

但是许多应用领域仍然想望能在水中溶解磷脂，或至少能使其分散在水中。

EP-98561介绍了加入有机溶剂和乳化剂，使磷脂混合物或含磷脂混合物在溶液中溶解或乳化。DE-PS-1141639介绍了使用胆汁酸的盐类，使磷酸胆碱-甘油二酯化合物溶于水。DE-AS-1227191介绍了在乙醇存在下用脂族聚醇，使卵磷脂在水中乳化。DE-OS-1617542介绍了用含糖的醇水溶液使脱油粗卵磷脂溶于水。US-PS-2402690介绍了加入单酸甘油酯，能使含油卵磷脂分散于水中。DE-PS-3218027介绍了加入羟乙基脂肪酸酰胺，可以获得液化水溶性磷脂。但是为了使某些磷脂或一定的磷脂混合物或卵磷脂混合物发挥作用，上述方法都存在着严重缺点，因此只能在很少的几种特定条件下才能使用。采用DE-OS-3610873所述方法，加入一定的胺，虽然可以使许多磷脂或卵磷脂混合物可以分散或溶解于水中，但是由于溶液介质（所用的胺）的有害的刺激（有味！）和毒性，这些溶液不适宜口服、非肠道和局部施用。

为了由磷脂或磷脂混合物制备脂质体和制备脂质体溶液，过去已经研究了许多方法，这些方法已经作为常规方法在使用。然而根据不同的方法，获得的脂质体的成份和大小也各不相同，必然使许多种类的脂质体各有不同。

一般最常用的方法即所谓的“薄膜工艺”，即先将磷脂或磷脂混合物溶于易挥发的有机溶剂中，例如氯仿、乙醚和乙醇等，然后在旋转蒸发器上蒸去溶剂，使圆底烧瓶中留下一层薄薄的类脂薄膜，加入水或适合的缓冲溶液后即形成脂质体（Bangham，A.D.et    al.，Methods    in    Membrane    Biology    1，1-68，1976）。由此获得多层薄片状脂质体（MLV），其缺点是颗粒大小和不同大小的颗粒的分布差异很大。

通过超声波对多层薄片状脂质体进行处理（Huang，G.，Biochemistry    8，346-352，1969）可使颗粒变小，由此得到单层脂质体，其缺点是有时出现重金属粉末。

采用Batzri和Korn的注入法（Batzri，S.，Korn，E.D.，Biochim.Biophys.Acta，298，1015-1019，1976）也可得到脂质体溶液，该方法是将溶于乙醇的类脂注入缓冲溶液中。这种方法并不适用于工业规模，因为必须用很多的人力物力除去溶剂。

使用法兰西压力机在较低压力下，将常规方法生产的多层薄片状脂质体制剂挤压通过狭缝，也可得到单层薄片状脂质体（Hamilton，R.L.，et    al.，J.Lipid.Res.，21，981-992，1980）。

还有一种方法是由磷脂和表面活性物质加溶剂，生成类脂-去垢剂胶囊，去除去垢剂后形成脂质体。但是彻底除去去垢剂可能需要投入很多的人力物力，而且去垢剂还常常残留在脂质体制剂中。

上述各种方法的共同的缺点在于都要使用有机溶剂才能生产，如使用氯仿、乙醚、乙醇或其他有机溶剂。这些溶剂至少对人的皮肤有刺激作用，其中还有部分毒性作用，因此必须采用一些昂贵的方法，从磷脂溶液或脂质体水制剂中彻底除去这些溶剂。

本发明的任务在于提供一种方法能够非常简单地将不同组份和不同浓度的磷脂转化为适宜于制备脂质体的水制剂。

令人惊奇地已经得到这种方法，即在水中加入一定量的溶胀促进剂或溶胀促进剂混合物，用搅动产生自发溶胀，就可直接加工来源极不相同的磷脂和组份浓度极不相同的磷脂混合物。

本发明的任务是通过一种制备磷脂水制剂的方法予以解决，即磷脂在溶胀促进剂存在下，将磷脂放置水中搅动，其特征在于用pH5-7的饱和或不饱和的有机羧酸和其与强碱生成的盐的混合物作为溶胀促进剂，用量为1-30（重量）%溶胀促进剂和20-50（重量）%磷脂，余量为水（均以制剂的总重量计）。