[发明专利]制备氧代酞嗪基乙酸及同系物方法

说明书

本发明涉及制备氧代酞嗪基乙酸及同系物的方法和中间体，该类化合物是醛糖还原酶抑制剂，可用于预防或减轻与糖尿病相关的慢性并发症。

在欧洲专利申请公开号222576中公开了用本发明方法可制备醛糖还原酶抑制剂。在欧洲专利申请公开号0295051中，公开了本发明方法用腈类作为起始物料。

西德专利申请DE    3337859号涉及苯并噻唑衍生物的制备，即将2-取代的苯胺或硝基苯化合物与硫代酰胺衍生物环合。

本发明涉及制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ如下：

式中X和Y分别为CH或N;Z是N或CR⁶;A是共价键或C＝0;R¹是C_1-6烷基;R³和R⁴可相同或不同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硅基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基或硝基，或者R³和R⁴连接在一起为C_1-4烷烃二氧基;R⁵和R⁶可相同或不同，它们是氢，氟，氯，溴，三氟甲硫基，硝基，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷硫基，C_1-4烷基亚硫酰基，C_1-4烷基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟乙酰基，其前提是X或Y是N，而R³和R⁴可相同或不同，它们是氢，CF₃或C_1-4烷基。所述制备方法包括：在硫化氢存在下，使式ⅡB化合物与式Ⅲ化合物反应，式ⅡB如下

式中W是-CN或X、Y、A、R¹、R³和R⁴的定义同上，式Ⅲ如下

式中Z和R⁵的定义同上，B是F、Cl、Br、I、SCN或OSO₂R⁷，其中R⁷是C_1-4烷基、苯基、甲苯基、硝苯基或溴苯基;该反应的前提是W为CN时，则在叔胺存在下进行。

取代基R³和R⁴不是三氟甲基或C_1-4烷基时，不能直接连接，或者不能直接位于X或Y（当它们不是氮时）的邻位。

在本发明优选实施例中，当W是时，该反应可在叔胺存在下进行。

本发明还涉及式Ⅳ化合物。

式中W是或-CN;R¹是C_1-6烷基;R³和R⁴可相同或不同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基或硝基，或者R³和R⁴连接在一起为C_1-4烷二氧基;X和Y分别为CH或N，A是共价键或C＝0，其前提是X或Y是N时，R³和R⁴可相同或不同，它们是三氟甲基或C_1-4烷基，而且当W为CN和A为C＝0时，X和Y均不是CH。

本发明还涉及式Ⅵ化合物：

式中X和Y分别为CH或N;Z是N或CR⁶;R¹是C_1-6烷基;R³和R⁴可相同或不同，它们是氢、三氟甲基或C_1-4烷基;R⁵和R⁶可相同或不同，它们是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、三氟甲硫基、三氟甲氧基或三氟乙酰基;其前提是X和Y均不是CH。