[发明专利]与生长激素释放抑制因子有关的肽类及其应用

说明书

本发明总的说来涉及免疫学领域，更专业化地说来涉及生长激素释放抑制因子（Somatostatin），与生长激素释放抑制因子有关的肽类及其应用。

生长激素释放抑制因子（Somatostatn或SRIF）是抑制某些内源性激素，如生长激素，胰岛素和促甲状腺素释放的一种小肽激素。这些激素进而调节其他物质的释放。例如，现已揭示，只有在胰岛素到达适当水平时，介导垂体生长激素的促蛋白合成作用的胰岛素样生长因子-1（IGF-1），以前被称作生长调节素（Somatomedin），才被肝脏释放出来。此外IGF-1刺激生长的能力可依赖于甲状腺素，因此，血循环中的SRIF水平完全影响到IGF-1水平。

SRIF还可影响营养物的消化吸收。餐后血浆中具有SRIF样活性的分子增多。SRIF还抑制胃酸分泌，胆囊排空以及甘油三酯和葡萄糖的吸收。因此，SRIF参与调节营养物从胃肠道的摄取。

SRIF可能通过几种机制影响生殖过程。有关文献已证实，SRIF对垂体分泌促黄体激素（LH）或促卵泡激素（F  SH）无直接刺激或抑制作用。对一些饲养动物的研究确证了这点。给公牛体内注射SRIF不能改变血液中LH的水平。给母羊注射SRIF不能改变血清LH水平和生殖功能。SRIF可能通过其他直接或间接作用影响生殖过程。例如，SRIF存在于猪卵巢，未成熟人胎盘细胞滋养层以及猪子宫中的神经内分泌细胞。SRIF还抑制培养的猪卵泡卵子的成熟分裂。并非与某一特定理论有关，作为对SRIF的免疫作用的结果，很可能出现垂体生长激素分泌的增加和/或不依赖生长激素而直接依赖于SRIF的营养物吸收的增加。这两种情况都可导致IGF-1水平提高和生殖行为改变。还有证据表明，给猪注射可引起IGF-1增加的生长激素导致处于动情期的小母猪的排卵率增加。同样，IGF-1刺激培养的猪卵泡内颗粒细胞产生类固醇。此外，SRIF可通过影响表皮生长因子（E  GF）受体、组蛋白和血管紧张肽的磷酸化程度，来调节细胞生长。对颗粒细胞上的EGF变体反应性的调节可控制细胞的生长与分化。

对SRIF的免疫作用还可通过影响环一磷酸腺苷（cAMP）水平来提高生殖效应。已知SRIF抑制cAMP活性，但就发明者所知，cAMP在生殖细胞和组织中的作用及对排卵的作用尚无报导。然而，已知cAMP是多种生理机制的重要调节物质，cAMP在控制激素活性上的功能已被描述过。并非与某一特定理论有关，cAMP可按以下方式调节生殖效率。cAMP与血浆酶原激活剂的功能有关，后者是一种催化血浆酶原转化为血浆酶的中性丝氨酸蛋白酶。尤其是，cAMP水平的提高显示出可诱导在母鸡卵巢中最大的排卵前卵泡的膜层上血浆酶原激活剂的活性。血浆酶原激活剂可进一步影响卵巢内的一些生理过程，包括细胞分化、卵泡成熟和排卵。SRIF通过抑制cAMP，可减弱促cAMP因子、促黄体激素和前列腺素E的作用，从而减弱这些因子对生殖行为的作用。

由于cAMP的调节功能有一个可追溯到包括细菌在内的漫长的进化史，影响cAMP水平的物质很可能在很大范围的有机体内将是有用的。

SRIF还可能对免疫功能有影响。尤其是，有人假设，SRIF可能通过阻断核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）合成而抑制淋巴细胞的增殖。SRIF对单核细胞也具有抑制作用，并抑制从脾脏和Peyer's斑分离的浆细胞释放免疫球蛋白A（IgA）。但是，发明者尚未见到表明SRIF直接或间接抑制或刺激骨髓来源的细胞，如多形核中性粒细胞（PMN）的任何报告。

有人报告，淋巴细胞，PMN和单核细胞能合成和分泌少量SRIF。单核细胞分泌的SRIF的确切作用尚未被描述过。而Blalock等于1985年提出，这一SRIF可作为免疫系统细胞间的信号递质而起作用。

有关抗SRIF抗体能增强PMN活性的机制尚不清楚。但对SRIF的免疫作用可减弱SRIF对免疫系统细胞所具有的潜在的抑制作用。抑制作用可有两种类型。其一可能涉及SRIF和PMN之间的直接相互作用;其二SRIF可能引起对T淋巴细胞释放淋巴因子的抑制。淋巴因子是由激活的淋巴细胞所产生，能增强白细胞功能。例如，干扰素α、干扰素γ和白细胞介素-2等均是淋巴因子。SRIF引起的淋巴因子分泌的减少或许可降低PMN的活性。因为免疫系统的很多细胞受淋巴因子的调节，如PMN，B淋巴细胞，巨噬细胞，单核细胞和T淋巴细胞，因此对SRIF的免疫作用可增强免疫功能。