[发明专利]11β－芳基－4－雌烯药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及通式I的11β-芳基-4-雌烯及其药物上适宜的酸加成盐，以及它们的制备方法、含有该化合物的药物组合物、在制备药物上的应用和为此所需的新的中间产物，式中X表示氧原子，肟基N-OH或2个氢原子，

R¹表示氢原子或甲基，

R²表示羟基，C₁-C₁₀-烷氧基-或C₁-C₁₀酰氧基，

R³表示氢原子、-(CH₂)nCH₂Z基(其中n表示0，1，2，3，4或5，Z表示氢原子，氰基或残基-OR⁵，其中R⁵表示H、C₁-C₁₀-烷基或C₁-C₁₀-酰基)，-(CH₂)mC＝C-Y基(其中m表示0，1或2，Y表示氢原子、氟、氯、溴或碘原子，C₁-C₁₀-羟烷基-，C₁-C₁₀-烷氧基烷基-，C₁-C₁₀酰氧基烷基)，-(CH₂)p-CH＝CH-(CH₂)kCH₂R⁶(其中p表示0或1，k表示0，1或2，R⁶表示氢原子，羟基，C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-酰氧基)，或R²和R³一起构成下式的残基

R⁴表示氢原子、氰基、氯、氟、溴和碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲锡烷基、直链或支链、饱和或不饱和的C₁-C₈-烷基，-酰基-或烷氧基烷基，氨基(其中R⁷和R⁸各自为氢原子或C₁-C₄烷基)，或相应的氨基氧化物或-OR⁹基或-S(O)iR⁹(其中i表示0，1或2，R⁹表示氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基苯基，烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或式Iα的杂芳基

(其中A表示氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-或-C-N-C-，R¹⁰表示氢原子，氰基，氯、氟、溴和碘原子，三烷基甲硅烷基，三烷基甲锡烷基，直链或支链、饱和或不饱和的C₁-C₈-烷基，-芳基或烷氧基烷基，氨基或-OR⁹或-S(O)iR⁹(其中i，R⁷，R⁸和R⁹的含义与前相同)，或式Iβ的杂芳基(其中A表示氮原子，-B-D-E-依次表示-C-C-C-，-N-C-C-，-C-N-C-或-C-C-N，R¹⁰的含义与前相同)，或表示式Ir的苯基

(其中R¹⁰的含义与前相同)。

本发明还特别涉及X为氧原子的一类化合物。

通式I的R²，R³，R⁵和Y中所包括的烷氧基，酰氧基，烷基，酰基和羟烷基各含有1至10个碳原子，而且Y中的烷氧基烷基或酰氧基烷基含有2至10个碳原子。优选的烷氧基有甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基，特别优选的酰(氧)基有甲酰(氧)基，乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。烷基首先是甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基，优选的羟烷基是相应的在任意位置上由羟基取代的残基。

n特别可以考虑的是0.1.2和3；当Z＝CN时，尤其可优先采用氰甲基(n＝0)。除了上述基团外、Y还可优先采用氢、氯或溴等原子。

R³中的链烯基优先选用存在于E或Z构型中的丙烯基和丁烯基，即当R³为-(CH₂)p-CH＝CH-(CH₂)k-CH₂-R⁶时，k优先考虑0或1，p表示0。