[发明专利]促进人神经生长因子的苯酚衍生物

说明书

本发明涉及促进人神经生长因子的形成和分泌的新化合物。

在1954年，由Levi-Monta        Leini等人报导了神经生长因子“NGF”的发现，NGF是维持神经系统的生长和功能所必须的营养和生长因子之一。近来认为，NGF能够加速外周神经损伤的修复和中枢神经系统机能损伤的修复，特别是对于阿尔茨海默氏病和脑局部缺血。然而，NGF本身的施用是不理想的，因为它是具有分子量为13000单体形式和26000二聚物形式的高分子蛋白质，并且通常是涉及到安全的问题。

已知，基于儿茶酚的神经介质，例如肾上腺素或去甲肾上腺素和与儿茶酚相似的化合物都能够促进NGF的形成。

本发明的目的是改进作为人神经生长因子的有效启动子的药物。特别是提供具有减少副作用，尤其是神经激发作用活性的药物。本发明的另一目的包括提供用于治疗外周神经损伤和治疗神经系统机能损伤，特别是治疗阿耳茨海默氏病和脑局部缺血的药物组合物。

根据本发明，提供了通式为（Ⅰa）和（Ⅰb）的苯酚衍生物及其药用可接受的盐。

（其中，每一个R¹是相同或不相同且代表氢原子或羟基保护基;每一个R²代表烷基、环烷基、与芳基缩合的环烷基、芳基、芳烷基或杂环基;和R³代表氢原子或R²基;或R²和R³一起与氮原子相连而代表环氨基;m代表1至6的整数;n代表1至3的整数，条件是，当n是2或3时，此时相邻的两个R¹基团可在一起形成相连的羟基保护基;p代表0或1至3的整数;q代表0或1至3的整数;并且用虚线标记的键可为单键或双键）。

根据本发明优选化合物的例子包括R¹为下列基的化合物，即R¹为氢原子，R¹为（在化学反应中有效地作为保护基的）羟基保护基并且是相应于作为合成中间体式（Ⅰa）或（Ⅰb）的化合物，或R¹为（服用时在体内可水解的）羟基保护基并且相应于前体药物式（1a）或（1b）的化合物。

在化学反应中有效地作为保护基的羟基保护基R¹的例子包括：

具有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基;

脂族酰基，例如，烷基具有1至20个碳原子的烷羰基，如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰（pentanoyl）、新戊酰、戊酰（valeryl）、异戊酰、己酰、辛酰、月桂酰、棕榈酰或硬脂酰基;

烷基具有1-6个碳原子并通常有1～3个氯或溴原子的卤代烷基羰基，例如，氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰或三氟乙酰基;

烷氧基和烷基分别有1-6个碳原子的烷氧基烷基羰基，如甲氧乙酰基;

或烷基有1-6个碳原子的不饱和烷基羰基，例如（E）-2-甲基-2-丁烯酰基;

芳族酰基，例如芳羰基，如苯甲酰，α-萘甲酰、或β-萘甲酰基;

通常有1-3个氯或溴原子的卤代芳羰基，如2-溴苯甲酰或4-氯苯甲酰基;

烷基有1-6个碳原子的烷芳基羰基，例如，2，4，6-三甲基苯甲酰基或4-甲苯酰基;

烷氧基有1-6个碳原子的烷氧芳基羰基，如，4-甲氧苯酰基;

硝基芳羰基，如4-硝基苯甲酰或2-硝基苯甲酰基;

烷氧基具有1至6个碳原子的烷氧羰基芳羰基，例如2-（甲氧羰基）苯甲酰基;或

芳基芳羰基，如4-苯基苯甲酰基，

可取代的四氢吡喃基或四氢噻喃基，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基或4-甲氧基四氢噻喃-4-基;

可取代的四氢呋喃基或四氢噻吩基，例如四氢呋喃-2-基或四氢噻吩-2-基;

甲硅烷基，例如烷基具有1至6个碳原子的三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基，或

烷基具有1至6个碳原子和芳基具有6至10个碳原子的一或二烷基、二或一芳基的甲硅烷基、即有用1或2个烷基和相应的2或1个芳基取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基;