[发明专利]3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯的制备方法

说明书

本发明涉及生产β-内酰胺抗菌素的中间体的方法，尤其是涉及生产7-取代的氨基-3-挂亚甲基头孢烷酯亚砜的改进方法。

3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯的制备是通过已知的两步反应程序进行的，该两步反应程序包括：先将青霉素亚砜酯转化为氯亚硫酰基氮杂环丁酮，接着再使氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化为3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯。按Kukolja在美国专利4，165，315中所述，用N-氯卤化剂将青霉素亚砜酯转化为氯亚硫酰基氮杂环丁酮中间体，他又在美国专利4，081，440中介绍并要求保护4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮中间体。Chou在美国专利4，075，203中介绍了通过在第一步程序中，在烯化氧和氧化钙的存在下，用N-氯卤化剂将青霉素亚砜酯转化为4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮来制备3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯，以后他又在美国专利4，289，695中介绍了一种改进方法，即通过在第一步程序中采用一种酸清洗剂交联聚合物聚乙烯吡啶来制备3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯。

Kukolja在美国专利4，052，387中介绍了用一种路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂、一种布朗斯台德质子酸型弗瑞德-克来福特催化剂或用一种复分解的形成阳离子剂使4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化。其后，Chou在美国专利4，190，724中介绍并要求保护一种改进方法，该改进方法包括在氧代化合物如醚类、酮类或氧化膦存在下使4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮进行Kukolja弗瑞德-克来福特催化环化。本发明对Kukolja方法提供了一种进一步的改进，该进一步改进包括在一种Chou氧代化合物和一种下文所定义的不饱和化合物同时存在下进行弗瑞德-克来福特环化。

按照本发明的方法，氯亚硫酰基氮杂环丁酮同下述类型的弗瑞德-克来福特催化剂在惰性溶剂中起反应，所述弗瑞德-克来福特催化剂是在一种氧代化合物如醚、酮或氧化膦的存在下和在一种链烯烃、环烯烃、二烯烃、烃基丙二烯或环二烯烃的存在下能同氯亚硫酰基氮杂环丁酮形成一种配合物的一类催化剂，最好是四氯化锡。所制得的3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯产物的改进产率一般约为分离产物的2%-5%。

本发明方法提供了一种由式1表示的3-挂亚甲基头孢烷亚砜酯，

其中，R是羧酸RCOOH残基，R₁是羧基保护基。它是通过使由式2表示的4-氯亚硫酰基氮杂环丁-2-酮在一种氧化化合物和一种不饱和化合物的存在下以四氯化锡为催化剂发生环化而制得。所述不饱和化合物选自一种链烯、环烯、非共轭二烯或环二烯或一种丙二烯。式2为：

实施本发明方法是通过在约1-2摩尔的氧代化合物（以每摩尔式（2）计）和不饱和化合物的存在下，将约1.5-3摩尔的四氯化锡（以每摩尔式（2）计）加到4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮（2）的无水溶液中。

本发明方法是于约-15℃至约45℃，在惰性有机溶剂中进行的，所用的溶剂可以是本文收入参考的并在其中介绍了碱性环化法的美国专利4，052，387中由Kukolja所介绍的那些溶剂。优选的溶剂为质子惰性溶剂，它包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;卤代烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等，其中优选的溶剂为苯和甲苯。

如上所述，本方法是在无水条件下进行的、痕量的水是可以允许的，但是在本方法中需使反应混合物尽可能保持干燥。

本方法中所用的不饱和化合物的含量相当于为约1-2摩尔（以每摩尔亚硫酰氯（2）计），优选用量为约1-1.5摩尔不饱和化合物（以每摩尔亚硫酰氯（2）计），如每摩尔（2）用1摩尔不饱和化合物则可得到最佳的效果。