[发明专利]1-(2-乙酰基-4-丁酰氨基苯氧基)-2，3-环氧丙烷的制备方法

说明书

本发明涉及下式芳醚制法：

其中Ar为必要时取代的芳基或杂环芳基。

式（Ⅰ）产品特别是可作为中间产物制取β-肾上腺素功能阻滞剂，其特点是存在3-烷基氨基-2-羟基丙氧基链，如醋丁酰心安，氨酰心安，心得宁，美多心安，噻吗心安，nadolol或Pindolol。

一般来说，β-肾上腺素功能阻滞剂可将伯胺与式（Ⅰ）环氧化物反应而得，而式（Ⅰ）化合物本身又可将表氯醇与下式酚反应而得

其中Ar如前定义。但必须用过量的表氯醇来限制副产物如Ar-O-CH₂-CH（OH）-CH₂-O-Ar的形成。虽然采用了过量表氯醇，但副产物的形成会大大降低式（Ⅰ）产物的产量和式（Ⅰ）产物所必须的纯度或用式（Ⅰ）产物获得的产品。

现已发现并且也是本发明的目的，式（Ⅰ）芳醚可将下式3-卤代-1，2-丙二醇硫酸酯与式（Ⅱ）酚反应而得，其中产量高，而且无副产物形成：

其中X为卤原子（氯，溴），而式（Ⅱ）中Ar定义同前，其中连续经过下式产物：

其中Ar和X定义同前，而M为氢原子或碱金属原子或铵离子，这不必进行分离。

一般来说，式（Ⅲ）环状硫酸酯与式（Ⅱ）酚的缩合在水或有机溶剂或含水有机介质中于0-80℃并在选自碱金属氢氧化物（氢氧化钠），碱金属碳酸盐或重碳酸盐（碳酸钠），氨或氢氧化季铵（氢氧化四丁基铵）的碱存在下进行。

有机溶剂可用腈（乙腈），酮（丙酮），醇（乙醇），酯（乙酸乙酯），酰胺（二甲基甲酰胺）或卤代脂肪烃（二氯甲烷）。

一般来说，可采用摩尔量稍为过量，优选近于10%过量的式（Ⅲ）环状硫酸酯，以式（Ⅱ）酚计。

在采用带可与式（Ⅲ）环状硫酸酯反应的式（Ⅱ）酚时，可有利地用适当保护基进行保护，而后续无需借助其它分予残基就可除去保护基。

式（Ⅰ）产品可用常规技术从反应混合物中分出。

式（Ⅲ）的3-卤代-1，2-丙二醇硫酸酯可将相应的亚硫酸酯氧化而得。

一般来说，氧化可用次卤酸盐（碱金属或碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐），优选次氯酸钠，次氯酸钾或次氯酸钙并在催化量的优选自钌氧化物（Ⅳ）（RuO₂）和氯化钌（RuCl₃）的钌衍生物存在下进行。

该法可在含水或双相含水有机介质中进行。

在该法于双相含水有机介质中进行时，溶剂一般可选自脂肪烃或环脂烃，必要时可卤代，如己烷，环己烷，乙氯甲烷，氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，以及酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯。

一般来说，钌衍生物的催化量为10^-6-10^-1mol/环状亚硫酸酯。

式（Ⅲ）环状硫酸酯可按已知方法从反应介质中分出。

环状3-卤代-1，2-丙二醇亚硫酸酯可按已知方法，特别是按见于D.S.Breslow    et    H.Solnik，“The    Chemistry    of    Heterocyclic    Compounds-Multi-Sulphur    and    Sulphur    and    Oxygen    5-and    6-Membered    Heterocycles”，1966，Part    I，p.1    et    Part    Ⅱ，P.663或H.F.Van    Woerden，Chem.Rev，63，557（1963）的方法制得。

含3-烷基氨基-2-羟基丙氧基的β-肾上腺素功能阻滞剂可按已知方法将伯胺与式（Ⅰ）的产品反应而制得。

该阻滞剂也可将伯胺与式（Ⅳ）产物在酸性或碱性介质中反应后用羟基代换硫酸残基（SO₄H）而制得。

式（Ⅳ）产品为新产物，同时构成本发明另一目的，该产品可通过控制式（Ⅲ）环状硫酸酯与式（Ⅱ）酚的缩合反应而得。在所有环状硫酸酯均被消耗时，反应混合物酸化并分出式（Ⅳ）产物。

以下非限制性实例详述本发明。

实例

在装有搅拌器的反应器中，引入2.21g2-乙酰基-4-丁酰氨基酚（10mmol），2g3-氯-1，2-丙二醇硫酸酯（11.5mmol）和30Cm³乙腈。然后加0.5g氢氧化钠的2.5Cm³水溶液。