[发明专利]苯并环烷烃衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的具有强的抑制酰基-CoA：胆甾醇酰基转移酶（ACAT）活性的苯并环烷烃衍生物。

本发明的化合物抑制哺乳动物经肠道吸收胆甾醇和胆甾醇酯在动脉壁上的积聚，因此可被用作预防和治疗高胆甾醇血，动脉粥样硬化及由此而导致的各种疾病（例如，局部缺血心脏病如心肌梗塞，脑血管疾病如脑梗塞和脑中风，等）的药剂。

日本专利申请公开号316761/1988和93569/1989以及美国专利4，623，662公开了具有抑制ACAT活性的脲衍生物。然而，迄今尚未合成出脲的氮原子上有直接的苯并环烷基取代基的任何脲衍生物。

人们还不知道脲的氮原子上有苯并环烷基作为直接取代基的脲化合物具有良好的抑制ACAT活性和降低血胆甾醇活性，换言之，即不知道该化合物可用作动脉粥样硬化的药剂。

本发明人合成了各种新的脲的氮原子上有苯并环烷基直接取代基的脲衍生物，并对其活性进行了广泛的研究，结果发现该新化合物具有优异的ACAT抑制活性并可用作治疗动脉粥样硬化的药物。

本发明涉及

（1）式（Ⅰ）所示的新的具有优异的ACAT抑制活性的苯并环烷烃衍生物或其可药用的盐：

式中R是H或烃基，烃基上可有一个或多个取代基，也可无取代基，Ar是芳基，X是氧或硫原子，l是0或1，m为3-6，n为0-2，其中环A和Ar基各自可有一个或多个取代基，也可无取代基;

（2）制备式（Ⅰ）所示的新的苯并环烷烃衍生物的方法;和

（3）含有式（Ⅰ）所示化合物的ACAT抑制剂组合物。

在式（Ⅰ）中，R是H或烃基，该烃基上可有一个或多个取代基或无取代基。R所代表的烃基例如有烷基，芳基或芳烷基。R所代表的烷基宜为含有1-8个碳原子的直链、支链或环烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、环己基甲基或辛基。R所代表的芳基宜为含有6-10个碳原子的芳基，如苯基或萘基。R所代表的芳烷基宜含有7-16个碳原子，其中包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、二苯甲基、邻、间或对甲基苄基、邻、间或对乙基苄基、邻、间或对异丙基苄基、邻、间或对叔丁基苄基、2，3-、2，4-、2，5-2，6-、3，4-或3，5-二甲基苄基、2，3，4-、3，4，5-、或2，4，6-三甲基苄基、5-异丙基-2-甲基苄基、2-异丙基-5-甲基苄基、2-甲基-5-叔丁基苄基、2，4-、2，5-或3，5-二异丙基苄基、3，5-二叔丁基苄基、1-（2-甲基苯基）乙基、1-（3-甲基苯基）乙基、1-（4-甲基苯基）乙基、1-（2-异丙基苯基）乙基、1-（3-异丙基苯基）乙基、1-（4-异丙基苯基）乙基、1-（2-叔丁基苯基）乙基、1-（4-叔丁基苯基）乙基、1-（2-异丙基-4-甲基苯基）乙基、1-（4-异丙基-2-甲基苯基）乙基、1-（2，4-二甲基苯基）乙基、1-（2，5-二甲基苯基）乙基、1-（3，5-二甲基苯基）乙基和1-（3，5-二叔丁基苯基）乙基。这些R所代表的烃基可有1-5个取代基，取代基可相同或不同。作为取代基，可提到的包括卤原子，低级烷氧基（卤化或未卤化），低级烷硫基（卤化或未卤化）硝基，羧基，酯化羧基，羟基，C_1-3酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基）和杂环基。作为上述取代基的卤原子的实例有氟、氯、溴和碘。低级烷氧基和低级烷硫基（卤化或未卤化）的实例有通过使含有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基）分别与氧或硫原子结合衍生的低级烷氧基或低级烷硫基，这些烷氧基或烷硫基可被卤化（氟化、氯化、溴化或碘化）。酯化羧基的实例有C_1-6烷基-酯化羧基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基-酯化羧基。杂环基的实例包括5或6元芳族杂环基，优选至少含有一个选自N，S和O的杂原子的芳族杂环基，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基和2-、3-或4-吡啶基。R的优选实例是苄基和取代苄基，特别是具有1-4个取代基的取代苄基，各取代基选自C_1-4烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基），C_1-4烷氧基，羟基，卤素等。当R是被羟基取代的烃基（特别是苄基等）时，式（Ⅰ）的化合物还具有抗氧化活性。