[发明专利]羧基酰胺衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及羧基酰胺衍生物。具体讲，本发明涉及该羧基酰胺衍生物，其制备方法，以及以该羧基酰胺衍生物为活性成分的，用于治疗高脂血症的药物组合物。

由于近来生活条件的改善，饮食习惯的西方化，以及老年人口的增加，据报道，由此而引起的高脂血症和动脉硬化患者人数迅速增加。

通常，高脂血症被定义为由血清中脂类的异常增高而导致的病理状况，即由血液中所含的胆固醇、磷脂或游离脂肪酸的三甘油脂中任何一种的异常增加所引起的。此外，高脂血症是动脉硬化的一个很重要且危险的因素，尤其是冠状动脉硬化，因此，改善治疗和预防这些疾病的方法即成为一个社会问题，以防止这类疾病患者人数增加。

已经使用的治疗高脂血症的方法有几种，如饮食疗法，运动疗法，及药物疗法等。一些药物已经被研究和加以改善以用于上述药物疗法，其中一些已经市售。在市售的药物中，如：祛脂乙酯类药物已经过改进，用于降低血脂浓度，如胆固醇，三甘油脂等。这些已知的药物根据药理作用机制进行下列分类。

（1）脂吸收抑制剂

（2）脂生物合成抑制剂

（3）脂异化一排泄促进剂

（4）脂蛋白代谢改进剂;及

（5）过氧化脂减少剂。

对于该治疗高脂血症的药物特别重要的是，要求其安全性尽可能高，因为鉴于该病的性质，要长期服用这些药物。

然而，目前广泛应用于该领域的治疗高脂血症的药物，如祛脂乙酯具有某些弱点及副作用。例如，他们引起皮疹、肌肉疼痛、触痛，肝功能障碍、等等。因此，在使用这类药物时，应引起人们的对这些药物的关注和观察。根据国外所做的动物实验结果，当长时间内给予大量祛脂乙酯时，观察到肝肿瘤形成。（参考“YAKKYOKU”（Pharmacy）Vol.31，No.11，page31，（1980））。

除上述的祛脂乙酯类药物外，其它治疗高脂血症的药物，安全性均不够好，其中一些引起肝病变，该副作用在长期给药时，将造成严重问题。

进一步讲，市售的用于治疗高脂血症的任何一种药物均不能表明降脂活性，因此多年来用于该目的的任何药物，都期待着得到更优的药理活性。

以前的文献涉及到与本发明的羧基酰胺衍生物类似的羧基酰胺化合物，已在Japanese    Patent    Application    kokai（Laid-open）No.61-151199（1986）和EP-A-273444申请中披露。然而，这些以前的技术文献亦未包括涉及本发明的羧式酰胺衍生物的具体内容。以前的这些技术文献指明，羧基酰胺化合物仅适用于抗炎制剂及钙拮抗剂，但文献中未述及任何有关羧基酰胺化合物在治疗和预防高脂血症的应用。

本发明的一个目的是，提供一种治疗高脂血症新药，该新药具有优良的药理活性，要求是具有降低血脂的活性，而且安全性高，即副作用小，如低毒性，它可消除了用于该目的的已知常规药物的所有弱点。本发明的羧基酰胺衍生物的上述特点在以前的技术文献中，既未被预料也没被先有技术中已知的羧基酰胺化合物包括。

本发明的另一个目的，是提供羧基酰胺衍生物的制备方法。

本发明进一步的目的是，提供治疗高脂血症的，以羧基酰胺衍生物为活性成分的药物组合物。

另外，本发明的目的还在于提供：通过服用一种具体的羧基酰胺衍生物，治疗高脂血症的方法。

考虑到已知的治疗高脂血症药物的上述情况，本发明者进行了深入研究以改进药物，并发现下列式（1）代表的具体的羧基酰胺衍生物具有治疗高脂血症适宜的药理活性，尤其是其具有降低血脂的优良活性，同时具有低毒性和高安全性。因此本发明完成得很成功。

根据本发明，提供了式（1）的羧基酰胺衍生物。

（其中R为低级烷基;X为卤原子）。

在通式（1）中，符号R所表示的低级烷基可以是例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。

此外，X所指的卤原子可以是例如：氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。

式（1）所表示的羧基酰胺衍生物具有降低血脂的优良活性，可用于治疗高脂血症，如高胆固醇血症，高三甘油血症，高磷脂血症，高游离脂肪酸血症等。

式（1）所表示的、具有优良降血脂活性的，用于预防和治疗高脂血症的羧基酰胺衍生物，在苯环上氨基的邻位或对位上有CN-取代基。X所表示的卤原子接于苯环的对位或邻位，如：下列的式（1a）和（1b）：

式（1a）：

（其中R和X如上述定义）。

式（1b）：

（其中R和X同上述定义）。