[发明专利]改进的用胶囊包封方法及由其制造的产品

说明书

本发明涉及一种制造微胶囊、微球体、毫微胶囊、毫微球体的方法。本发明尤其涉及一种以乳化液为基础的用于制造微胶囊或微球体的方法，该微胶囊或微球体含有水溶性或油溶性制剂，尤其是高水溶性制剂。

微胶囊和微球体通常是粉末，粉末由直径2mm或小于2mm的，通常是直径500μm或小于500μm的球形颗粒构成。如果颗粒小于1μm，则它往往称作毫微胶囊或毫微球体。在很大程度上，微胶囊与毫微胶囊之间的差别是其尺寸，而其内部结构是几乎相同的。同样，微球体与毫微球体之间的差别是其尺寸，而其内部结构是几乎相同的。

微胶囊（或毫微胶囊）有其用胶囊包封的物质，本文下面称作制剂，该物质被集中在一种独特薄膜，通常是一种聚合薄膜内。这种薄膜可称为薄壁形成材料，而且通常是聚合材料。由于其内部结构，为可控释放使用而设计的可渗透微胶囊，以一恒速（零级释放速度）释放其制剂。另外，不可渗透的微胶囊可以用于破裂释放用途。在下文，术语微胶囊将包括毫微胶囊、微气囊（空心颗粒）、孔隙微气囊和一般颗粒，它们包含一个被一个独特的外部薄膜包围的中心核。

微球体的制剂分散于整个颗粒中;也就是说，内部结构是由制剂和赋形剂构成的基体，赋形剂一般是聚合赋形剂。通常可控释放的微球体以一下降速（第一级）释放其制剂。但是微球体可以设计成以接近零级速度释放其制剂。微球体由于其内部结构更坚实，所以比微胶囊更难破裂。在下文，术语微球体将包括毫微球体、微颗粒、毫微颗粒、微海绵体（多孔微球体）和一般颗粒，其内部结构含有由制剂和赋形剂构成的基体。

制造微胶囊和微球体的各种方法已在下列文献中描述。某些方法使用乳化液制造微球体，尤其是制造直径小于2mm的微球体。为了给出这些方法的一般例子，可以将一种聚合物溶解在一种合适的有机溶剂（聚合物溶剂）中，将一种制剂溶解或分散在这种聚合物溶液中，将所产生的聚合物/制剂混合物分散在水相（操作介质）中，以得到一种油微滴分散在该操作介质中的水包油型乳化液，并从微滴中去除溶剂而形成微球体。这些方法也可用油包水型乳化液和复合型乳化液预成形。

采纳这种基本途径的以乳化液为基础的方法的应用在一些美国专利中已有描述。例如，美国专利4384975描述了制造微球体的方法，它是通过形成一种乳化液，然后利用真空蒸馏逐渐从乳化液的微滴中去除聚合物溶剂。作为另一个例子，美国专利3891570描述了一种方法，在该方法中，通过在制备容器中加热或减压从乳化液的微滴中去除聚合物溶剂。在另一个例子即美国专利4389330中，利用真空蒸馏从乳化液的微滴中去除部分聚合物溶剂（最好是40-60%聚合物溶剂），然后萃取剩余的聚合物而凝固微滴。

正如其他以乳化液为基础的方法一样，上述这些方法的缺点是某些制剂可分离到操作介质中，也就是说，在聚合物溶剂去除步骤过程中，制剂迁移到微滴以外，这就导致差的胶囊包封效果。此外，上述所有方法只能生产微球体而不能生产微胶囊。

在美国专利3737337中公开的另一种以乳化液为基础的制备微球体的方法是，通过以可调的速率向乳化液中添加操作介质，从微滴中可控地萃取聚合物溶剂。但是，该专利的说法与本发明相差甚远，因为按照其描述，必须缓慢进行萃取否则不形成球形颗粒。同样，美国专利4652441公开了一种从水包油包水型乳化液中用胶囊包封水溶性制剂的方法，并且指出一种高粘度、保持药剂的物质必须包含在内部水相中，以便在聚合物溶剂蒸发期间在微滴内保持药剂。美国专利4652441的说法也违背了本发明，因为其建议在乳化液中不使用药剂保持物质就不可能有效地用胶囊包封水溶性制剂。

因此，本发明的一个目的是提供一种以乳化液为基础的用于制造带有制剂的微球体的方法，这些制剂具有在几分钟内进入到操作介质即乳化液的连续相中的高分离倾向。本发明的另一个目的是提供一种由乳化液中制造微胶囊和微球体的方法。本发明的又一个目的是提供一种制造含有制剂的微球体或微胶囊的方法，该制剂在操作介质中的溶解度大于每毫升10毫克。本发明的再一个目的是控制微胶囊或微球体赋形剂的薄壁孔隙度，其方法是控制溶剂从乳化液的微滴中的萃取速率。本发明的另一个目的是提供一种制造直径从小于1μm至大于2mm的微胶囊和微球体的方法。本发明的再一个目的是提供一种制造装有药剂的微球体和微胶囊的方法，这种微球体和微胶囊导致非聚结球形颗粒的自由流动的粉末，这种粉末适合于非肠道和其他途径给药。