[发明专利]新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及特定的新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物，它们的酸式盐和碱式盐以及它们的制备方法。更为具体的是，本发明涉及用这些化合物作为抗风湿病药物和抗自身免疫病药物以及作为在代谢性骨骼疾病中具有治疗和预防作用的药物。

与免疫应答相关的慢性疾病包括类风湿性关节炎和其他自身免疫疾病  (全身性红斑狼疮、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、关节强硬性脊椎炎)。据认为这些疾病是由细菌、病毒或自身抗原所引起的或是由T细胞的细胞激动素(Cytokine)调节作用失误而引起的。特别是，患有类风湿性关节炎的病人表现出种种免疫异常，包括抑制因子T细胞的功能减少以及B细胞的功能亢进。

在由于免疫失调引起的类风湿性关节炎和其他疾病的治疗中，非甾族抗炎药物被广泛地用作为首选药物。虽然这些药物可缓解患这些疾病的病人的症状，但是它们不能改变根本的免疫机能障碍或者病情的全过程。此外，文件也证明过长时间使用这些药物可产生严重的副作用。

另一方面，第二美选抗风湿药物诸如金盐和D-青霉胺几乎无很大的抗炎作用，而且它们表现上显示或停止组织损伤，特别是关节损伤的加深。它们也有免疫调节作用。但是，因为用这些药物治疗的40-50％病人中观察到较大的副作用，故必须改进这些药物的安全性和其他方面。

代谢骨骼病是骨质疏松、骨软化和骨纤维化的通名，在患病的病人中，由于全身骨骼形成和吸收过程不能进行，结果骨的重量、构成和结构发生病理性的改变。这可能是由于种种激素或维生素引起的人体躯体调节系统异常以及通过骨细胞功能的先天性或获得性异常而引起的。它同时也与异常的钙和磷代谢相关。采用维生素D、钙、钙离子和磷可作为治疗药物，但是它们的效力尚不清楚地加以证明，我们认为猜想应有一种优良的药物。

作为开发抗风湿病药剂的研究结果，我们发现式(I)表示的新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物以及它们的酸式盐和碱式盐对辅助关节炎(adjuvant arthritis)具有强大的治疗作用而不抑制环氧合酶活性。我们已证实了这些化合物的优越性。我们也发现本发明的这些化合物在辅助性关节炎中对骨损伤有抑制作用。其中R¹和R²各自表示氢原子，有1-3个碳原子的低级烷基。

在日本专利第58-116466号(Nippon Zoki PharmaceuticalCo.Ltd.)、美国专利第3,778,511号(Ciba-GeigyCorporation)中已公开了与式(I)表示化合物相似结构的化合物。虽然它们有抗炎作用，这些专利文献也描述了这些化合物具有抗炎作用，但是这类化合物的效力不能令人满意。此外，这些专利的任何权利要求决没包括本发明的化合物。

我们在EP-A-0310096中已公开了由下式表示的化合物，其中R¹、R²和R³各自表示氢原子、卤原子、有1-3个碳原子的低级烷基、有1-3个碳原子的低级烷氧基、氨基、硝基、羟基、氨磺酰基、三氟甲基、氰基、羧基、羰基、氨基甲酰基、乙酰基、可被取代的苯甲酰基甲基、甲基硫代基、可被取代的苯乙炔基(phenylethynylgioup)、可被取代的乙炔基(ethyngl group)、有1-3个碳原子的链烷基氨基、可被取代的苯甲酰基氨基、有1-3个碳原子的烷基磺酰氨基或是可被取代的苯磺酰氨基；R⁴和R⁵各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氰基、羧基、羟甲基、可被取代的苯基或苄基；R⁶表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基或苄基；X表示亚甲基、氧。

下面，我们将阐述本发明化合物的制备方法。

采用下述方法，即，在碱水介质中，用过氧化氢氧化1，7-三亚甲基靛红(E.Ziegler et al.，Monalsh，Chem.，94 698(1963)，ibid95，59(1964)，并还原喹啉-8-羧酸(C.Satyendranathet al.，J·Annamalai Univ.，2,227(1933))来合成氨基被环入苯环的环状邻氨基苯甲酸。但是，所有的文献仅包括极有限的化合物且也没有提及药学活性。