[发明专利]N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂的制备方法

说明书

本申请是申请系列号508，333（申请日期1990年4月11日）的部分继续申请，而508，333是申请系列号409，478（申请日期1989年9月19日）的部分继续申请。

本发明是关于β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯的一类新的NMDA拮抗剂。另一方面，本发明还涉及治疗癫痫，例如由于中风、心搏停止、低血糖、脑或脊髓的物理损伤所引起的神经损伤，神经变性疾病，焦虑，并可用于减轻疼痛。此外，本发明还涉及含有上述NMDA拮抗剂的药用组合物。

已经发现了一类作用于NMDA受体的兴奋性的新的氨基酸拮抗剂及其药学上适用的酸加成盐、药学上适用的碱加成盐、它们的互变异构体、光学异构体和几何异构体，它们可以用下式表示：

式中B代表氢、C_1～4烷基或CF₃;

R₁和R₂各自独立地代表氢、C_1～4烷基、环烷基、烷基苯基、-CF₃、苯基或取代的苯基;

M代表N-O-R₃或N-NH-R₃，其中R₃代表氢、C_1～4烷基或烷基苯基;

A代表亚甲基或三亚甲基桥基，两者之一可以由直到2个取代基有选择地取代，取代基系选自-CF₃、C_1～4烷基、环烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基;

B代表下述取代基之一：

H₂N-CH-COOZ

或H₂N-CX-COOZ

其中Z代表氢、C_1～4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代苯基;

X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基;

但附有下述条件：

a）在式Ⅰ中，当R、R₁和R₂为氢，A为未被取代的亚甲基，并且B代表H₂N-CH-COOZ（其中Z为氢）时，那么该化合物不以其L-异构体形式存在;

b）由R、R₁和R₂所代表的取代基中至少有1个必须是氢原子;

c）当B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸时，那么由R₁和R₂所代表的取代基至少有一个必须是氢原子;

d）当B代表唑酮衍生物时，那么R必须是氢。

在本申请中应用的术语解释如下：

a）术语“低级烷基和C_1～4烷基”是指含有1～4个碳原子的支链或直链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等;

b）术语“低级烷氧基和C_1～4烷氧基”是指含有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等;

c）术语“环烷基”是指环己基或环戊基;

d）术语“取代的苯环”是指由直到3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自以下一组基团：卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、CF₃、OCF₃、OH、CN、NO₂、COOR₃和CONR₃R₄，其中R₃和R₄代表氢或C_1～4烷基。上述取代基可以是相同的或不同的，可以在邻、间和对位的任一位置。

e）术语“烷基苯基取代基”是指下式结构：-（CH₂）m-C₆H₅，其中m为整数1～3。该苯环可以直接按上述的方式被取代。

f）术语“哌嗪衍生物”是指

g）术语“α-取代的氨基酸”是指H₂N-CX-COOZ

h）术语“噁唑酮”是指

i）术语“三烷基氨基”是指，其中n代表数字2-4，AlK和AlK₁各自独立地代表C_1～4烷基。

j）术语“肟”是指其中M代表N-O-R₃的上述化合物;

k）术语“肼”是指其中M代表N-NH-R₃的上述化合物;