[发明专利]新型丙烯酰胺、其制备方法、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用

说明书

本发明涉及新型丙烯酰胺衍生物、其制备、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用，尤其是在预防和治疗溃疡中的应用。

本发明的第一部分，给出分子式（Ⅰ）的新化合物及其盐。

其中

R₁代表氢、或卤原子、或C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或硝基。

n等于0～2的整数，

A代表来源于天然氨基酸或其对映体的氨基酸残基，其通过氨基与丙烯酰基相连;或是噻唑烷羧酸残基，通过其上的氮原子与丙烯酰基相连;或是上述残基的衍生物。其中游离羧基被C_1-4烷基酯化或被酰胺化;或者A代表下列分子式的基团，

其中

R₂为氢原子或苯基、C_1-4烷基或是C_1-4烷氧羰基。

结构极为相近的化合物，当推举下式的化合物。

其可以用做本发明的起始物。

分子式（Ⅲ）的化合物或其钠盐的制备及其非药物性应用已在一些文章及专利说明书中有过叙述。

那些n等于0的分子式（Ⅲ）的化合物及仅R₁有所不同的类似化合物称为苯基硫代丙烯酸衍生物。

那些n等于1的分子式（Ⅲ）的化合物，以及仅R₁有所不同的类似化合物称为苯、磺酰基丙烯酸衍生物。

那些n等于2的分子式（Ⅲ）的化合物，以及仅R₁有所不同的类似化合物，称为苯磺酰基丙烯酸衍生物。

美国专利说明书2，532，291叙述了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备，但未述及其应用。

日本公开特许专利说明书52-7919和52-7920叙述了苯基硫代-、苯亚磺酰基-、苯磺酰基-丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。JP  52-7919中所制备的化合物被声明用做表面活性剂。

日本公开特许专利说明书151，121叙述了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备，这些化合物被声明用做表面活性剂、抗菌剂，并被建议用做洗涤剂、杀菌剂、或解毒剂、进一步可做软膏基质。

日本公开特许专利说明书151，123叙述了苯亚磺酰-和苯磺酰基-丙烯酸衍生物的制备，这些化合物的碱金属和碱土金属盐也被列入权利要求书，但未制备，这些化合物被建议用做抗菌剂、解毒剂、抗霉剂、以及抗氧化剂。

欧洲专利说明书40359叙述了某些苯亚磺酰基丙烯酸衍生物在染料制备中的应用。

我们惊奇地发现，分子式（Ⅰ）的化合物及其盐还可用做人类的药物，尤其用于患有或易于患溃疡患者的预防和治疗应用。

患消化道溃疡的人数正稳步增加，溃疡在活跃期引起剧烈疼痛，也可能发生出血，根据传统疗法，第一步是减轻疼痛，然后促进受损伤组织的愈合，传统药物（例如：Pyrenzepine，甲腈咪胍，Omeprazole）旨在通过分别降低胃酸水平和抑制胃酸分泌以达到上述疗效。在适当的治疗和饮食条件下，溃疡通常于4～6周后痊愈。然而溃疡会频繁复发，因此建议坚持治疗。

最近的研究正日益集中于所谓细胞保护性化合物。这些化合物被使用后，增强了胃的保护能力。溃疡复发的几率明显减少，或者说是防止了易于患溃疡病患者的溃疡发生。

除了具有细胞保护作用，同时还具有胃酸分泌抑制作用的化合物是特别令人感兴趣的。

本发明的化合物中，有一些化合物同时具有细胞保护作用和胃酸分泌抑制活性，我们还发现，本发明的化合物具有这两种作用的长效作用。

在下述描述生物学研究结果的表中，使用下列缩写。

A：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯

B：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯

C：1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-4-苯基哌嗪

D：2（S）-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰氨基〕-4-甲基硫代丁酸甲酯

E：N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（R）-天冬氨酸二乙酯

F：N-〔3-苯基硫代-2（E）-丙烯酰〕-（S）-天冬氨酸二乙酯

G：1-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-2（S）-氨基甲酰基-吡咯烷

H：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-甘氨酸乙酯

I：N-〔3-苯磺酰基-2（E）-丙烯酰〕-（S）-丙氨酸乙酯