[发明专利]含有丙烯酸衍生物的药物组合物及其在医药中的应用

说明书

本发明所涉及的药物组合物，包括一种或多种药剂学适用惰性载体以及至少一个具有下列分子式（Ⅰ）的化合物为活性成分，其具有细胞保护作用以及选择性地胃酸分泌抑制活性，

其中

n  等于0到2的整数，

R 代表氢，碱金属原子，或碱土金属原子，或是C₁-4烷基;以及

R¹代表氢或卤素原子、或C₁-4烷基、或C₁-4烷氧基或是硝基。

分子式（Ⅰ）的化合物，其制备、以及非治疗性应用已在一些专利及专利说明书中描述。

那些n等于0的分子式（Ⅰ）的化合物，以及仅R和R¹有所不同的类似化合物，被称为苯基硫代丙烯酸衍生物。

那些n等于1的分子式（Ⅰ）的化合物，以及仅R和R¹有所不同的类似化合物，被称为苯亚磺酰丙烯酸衍生物。

那些n等于2的分子式（Ⅰ）的化合物，以及仅R和R¹有所不同的类似化合物，被称为苯磺酰丙烯酸衍生物。

美国专利说明书2，532，291描述了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备，但未述及其应用。

日本公开特许专利说明书52-7919和52-7920描述了苯基硫代-、苯亚磺酰-、及苯磺酰丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。JP52-7919中所制备的化合物被声明用做表面活性剂。

日本公开特许专利说明书151，121描述了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。这些化合物被声明用做表面活性剂，抗菌剂，并且也被建议用作洗涤剂，杀菌剂或解毒剂，进而用做软膏基质。

日本公开特许专利说明书151，123描述了苯亚磺酰-及苯磺酰丙烯酸衍生物的制备，这些化合物的碱金属盐和碱土金属盐也在权利要求之列，但没有制备，这些化合物还被建议用做抗菌剂，解毒剂，抗霉剂，以及抗氧化剂。

欧洲专利说明书40359描述了在染料制备中用做中间体的几种苯亚磺酰丙烯酸衍生物。

我们惊奇地发现，分子式（Ⅰ）的化合物也可用做药物，尤其是用于溃疡病人或易于发生溃疡的病人的治疗前或治疗后。

消化道溃疡的人数稳步增加，溃疡在活跃期引起剧烈疼痛，还可发生出血，根据传统医学，首先要减轻疼痛，随后促进损伤组织的痊愈，传统药物（如：Pyrenzepine，Gimetidine，Omeprazole）旨在通过分别降低胃酸水平及抑制胃酸分泌达到上述疗效，通过适当的药物和饮食，溃疡通常于4～6周后治愈，然而，其发生频繁，导致溃疡复发，因此建议予以治疗。

近来的研究日渐着重于所谓细胞保护性化合物，通过使用这些化合物，其可以提高胃的保护作用，溃疡复发的可能性被明显降低，或防止易患溃疡病人的溃疡发生。

除了具有细胞保护作用，还具有胃酸分泌抑制活性的化合物当然是特别令人感兴趣的，

本发明的化合物中，一些化合物同时具有细胞保护作用和胃酸分泌抑制作用，同时，我们还发现本发明的化合物具有两种活性的长效作用，

在下列描述生物学研究结果的表中，使用下列缩写，

A：  3-苯基硫代-2（Z）-丙烯酸

B：  3-苯基硫代-2（E）-丙烯酸

C：  3-苯亚磺酰-2（Z）-丙烯酸

D：  3-苯亚磺酰-2（E）-丙烯酸

E  3-苯磺酰-2（Z）-丙烯酸

F：  3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸

G：  双〔3-苯基硫基-2（E）-丙烯酸〕镁

H：  双〔3-苯基磺酰-2（E）-丙烯酸〕镁水合物

I：  3-苯磺酰-2（E）-丙烯酸甲酯

本发明的化合物按下列方法测试其生物学活性。

1）酸性醇引起的胃损伤的检测。

〔A.Robert，Gastroenterology（胃肠病学），77，761-767（1979）〕

禁食24小时的、重120g到150g的雌性大鼠用于本实验，用吐温80分散的实验化合物通过灌胃管给动物口服给药，一段时间后，（预处理时间）酸性醇以每100g体重0.5ml的剂量给药，一小时后，动物被处死，将胃剥离，沿胃大弯（great  carve）切开，测定红棕色剥离条（出血性损害）的长度且计算每个胃的平均总长度，受试化合物的生物学活性通过与对照组的比较给出。结果列于下列表1和表2中。