[发明专利]取代的苯甲酰脲化合物或它们的盐的制备方法

说明书

本发明涉及新颖的取代苯甲酰脲化合物或它们的盐，它们在脲链的一端有N-取代的苯甲酰基，在其另一端有取代的嘧啶基氧代苯基，本发明也涉及它们的产品及中间产物的制备方法，用来治疗诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症包括取代的苯甲酰脲化合物或它们的盐的组合物以及治疗这类癌症的方法。

欧洲专利公报第193249号揭示了与本发明取代本甲酰脲化合物相似的物质。但是，本发明的化合物与其在化学结构式上是不同的，由于本发明化合物连接在苯环上的取代基是直接与脲基团相连。进一步地说，在抗肿瘤活性方面本发明的化合物比上述公报揭示的化合物优越。更进一步的是，欧洲专利公报第335408揭示了苯甲酰脲化合物。但是，这些化合物与本发明的化合物。在化学结构上是不同的。关于在羰基脲链的碳原子或氮原子上有或无取代基方面以及在苯甲酰基上的取代基如同氨基取代基类型方面的化学结构式是不同的。

进一步地，在对非水溶剂溶解度方面本发明化合物比常规的苯甲酰脲化合物优越。

本发明者业已发现下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物及其盐显示出高水平的抗肿瘤活性，它们在非水溶剂中的溶解度有所改善而常规的苯甲酰脲化合物在非水溶剂中几乎不溶。在这些发现的基础上完成了本发明。

本发明提供了下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物或其盐：

（Ⅰ）

其中R¹是氢原子、卤（素）原子或硝基，R²和R³各自是氢原子、烷基、-COR⁶（其中R⁶是烷基或烷氧基）或-SO₂R⁶（其中R⁶的定义同上），或者R²和R³可与相邻的氮原子一起形成杂环，R⁴是卤（素）原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫代基或是硝基，R⁵是卤（素）原子、硝基或是取代或非取代烷基。

本发明也提供了式（Ⅰ）化合物或其盐的产物制备方法，其中间产物制备方法，本发明也提供用来治疗诸如白血病、黑素瘤、肉瘤或癌的癌症的组合物，该组合物包括式（Ⅰ）化合物或其盐，以及治疗这类癌症的方法。

现在，本发明将参照优选的实例作详细的阐述。

在式（Ⅰ）中，在R⁴定义中的取代烷基、取代烷氧基和取代烷基硫代的取代基包括，例如卤（素）原子、烷氧基、烷基硫代、氰基、硫氰酸酯基、烷氧基羰基、羧基和烷基硫代羰基。在R⁵定义中取代烷基的取代基可是卤（素）原子。R⁴和R⁵中取代基数可以是1个或多个。

R²和R³与相邻的氮原子一起形成的杂环可以是吗啉代基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶子基或吡咯基。

本发明苯甲酰脲化合物的盐可以是任何药学上可接受的盐。例如它可以是诸如盐酸或氢溴酸的卤代氢盐或是诸如钠或钾的碱金属盐或是诸如镁或钙的碱土金属盐。

在R¹、R⁴和R⁵定义中的卤（素）原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

在式（Ⅰ）中，在R²和R³定义中构成烷基和烷氧基的烷基部分，在R⁴定义中构成取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基和取代或非取代的烷基硫化的烷基部分，在R⁵和定义中构成取代或非取代烷基的烷基部分，以及在R⁴的定义中构成烷氧基，烷基硫代基、烷氧基羰基或烷基硫代羰基作为取代基的取代烷基、取代烷氧基和取代烷基硫代基的烷基部分，较好地是有1-10个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，最好是有1-4个碳原子的烷基。进一步地说，这些烷基也包括直链或支链的脂族链结构的异构体。

在上述（Ⅰ）中，下式（Ⅰ）的取代苯甲酰脲化合物或其盐较好地是：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同上。