[发明专利]氯化琥珀胆碱合成新工艺

说明书

本发明属于精细有机化工（药物合成）领域。

上海第十三制药厂在“全国原料药工艺汇编”，1980年889页公开发表了“氯化琥珀胆碱”合成工艺，是以琥珀酸为起始原料与五氯化磷进行酰氯化，在高真空条件下收集产物（Ⅰ）与氯化胆碱进行酯化制得肌肉松驰药氯化琥珀胆碱。其反应式为：

此合成工艺存在酰氯化试剂五氯化磷用量大，后处理工序复杂，氯仿对人体危害较大等缺点。

本发明是以琥珀酸或其酐为起始原料，与亚硫酰氯在DMF催化作用下加热进行酰氯化反应，生成化合物（Ⅰ），将酰氯化反应液直接用于酯化反应，与氯化胆碱在丙酮中反应制得氯化琥珀胆碱，其反应式为：

氯化琥珀胆碱的新合成工艺与原来的工艺相比，主要区别在于交换了酰氯化试剂。新工艺以亚硫酰氯为酰氯化试剂，而原工艺以五氯化磷为酰氯化试剂。新工艺有下列优点：（1）亚硫酰氯售价比五氯化磷低，用量少收率高。（2）以亚硫酰氯进行酰氯化反应，过程中无液态副产物生成，可直接用于酯化反应，而五氯化磷行酰氯化反应时，生成液态三氯氧磷等副产物，需经高真空蒸馏收集产物（Ⅰ），对设备条件要求较高、工序较复杂。（3）新工艺去除了对人体危害较大的氯仿溶剂或代之以丙酮，能降低成本，改善劳动条件。总之氯化琥珀胆碱新合成工艺的突出优点是成本低，收率高，操作简单易行。

实施例一：于50ml三口瓶中加入琥珀酸11.8g（0.1mol），亚硫酰氯30g（0.25mol）和DMF数滴，在60-100℃间反应2h，回收未反应的亚硫酰氯，抽除氯化氢和二氧化硫气体得琥珀酰氯（Ⅰ）15.5g。

于250ml三口瓶中加入（Ⅰ）11g，干燥的氯化胆碱18g和丙酮7.5ml，加热回流呈糖浆状，回收丙酮、抽除氯化氢气体，加吡啶调节至pH4-5，95%乙醇重结晶得白色固体15.1g，所得产品各检验项目符合中国药典（85版）标准。

实施例二：于50ml三口瓶中加入工业琥珀酸酐10g，亚硫酰氯25ml和DMF数滴，在60-100℃间反应6h，回收未反应的亚硫酰氯，收集135-140℃/124mmHg馏分得琥珀酰氯（Ⅰ）11.4g，1收率73.6%。

以下步骤同实施例一。