[发明专利]磷霉素缓血酸胺盐制备方法

说明书

本发明涉及一种广谱抗菌素磷霉素缓血酸胺盐的制备方法。

磷霉素缓血酸胺盐（化学名  2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇-左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸盐）是广泛应用的广谱抗菌素。该药可抑制格兰氏阳性和格兰氏阴性致病菌的生长。有关文献报导其制备方法是以左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸钙为原料与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇草酸盐反应，生成的双-2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇-左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸盐再与对甲苯磺酸反应，脱掉一分子2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，得到磷霉素缓血酸胺盐。本方法反应时间较长，使用原料配比多，而且需要回收对甲苯磺酸和剩余胺，给生产带来许多不便。

本发明的目的是提供一种反应步骤少，原料配比小，有利于降低成本的磷霉素缓血酸胺盐的制备方法。

本发明的要点是以左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸钙为原料，与等克分子的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和草酸经一步反应直接制得2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇-左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸盐（磷霉素缓血酸胺盐）。反应式如下：

本发明的具体实施方法是，以左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸钙为原料，加入2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和草酸，在室温下（15-25℃）一步反应制得2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇-左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸盐（磷霉素缓血酸胺盐）。本发明所使用的三种原料左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸钙、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和草酸的克分子比为1∶0.8-1.5∶0.8-1.5，最佳为1∶1∶1。

本发明使用等克分子配比的胺，一种反应生成磷霉素缓血酸胺盐，减少了原料配比，革除了工业生产上回收2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和对甲苯磺酸的步骤，缩短反应时间，降低成本，有利于实现工业化生产。

本发明实施例：

将1.21克（0.01mol）2-氨基-2-羟甲基-1.3-丙二醇和0.63克（0.005mol）草酸加入20ml水中溶解。随后加入1.94克左旋-顺-1，2-环氧丙基磷酸钙，室温下边 搅拌边缓慢滴加0.63克草酸的10ml水溶液，约1.5小时加完。反应终点pH4.3。室温下继续搅拌反应3小时，滤除固体，滤液减压浓缩至干。残余物经重结晶，得2.1克磷霉素缓血酸胺盐。收率81%，熔点117-118℃。