[发明专利]含鬼臼毒的乳膏形式的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及含鬼臼毒的乳膏形式的药物组合物的制备方法。制成的制剂用于治疗牛皮癣和尖锐湿疣。

EP-B1-119 852公开了一种用于治疗尖锐湿疣的鬼臼毒制剂。这些制剂含有鬼臼毒和至少一种选自亚烷基二醇和聚亚烷基二醇的二元醇。

US-A-4,788,216公开了一种治疗牛皮癣的方法，是用鬼臼毒进行给药。其中提到可以采用乳膏的形式，但是并没有给出具体的药剂。

现存的鬼臼毒药剂在药效和稳定性方面需要加以改善。而这种改进通过本发明得以实现。

本发明的目的是提供一种具有良好临床效果和稳定性的用于治疗牛皮癣和尖锐湿疣的制剂。

根据本发明，出人预料地发现鬼臼毒和一种或多种甘油三酯组成的组合物可以形成稳定的制剂，它对牛皮癣和尖锐湿疣具有良好的疗效，且副作用很小。这种制剂最好是乳膏或软膏的形式，其中甘油三酯与水相一同乳化。

用于治疗牛皮癣时，该制剂应含有0.02-1％(重量)鬼臼毒，较好含0.05-0.5％(重量)鬼臼毒，最好含约0.1％(重量)鬼臼毒。因于治疗牛皮癣通常需要很长的周期，保持低浓度的鬼臼毒是很重要的，以避免不希望的副作用。

在本说明书和权利要求书中，除非另有说明，所有百分数都是重量百分数，均以制剂的总重量为基准。

用于治疗尖锐湿疣时，该制剂应该含有0.01-1％(重量)鬼臼毒，较好的是含0.15-0.5％(重量)鬼臼毒，最好含约0.3％(重量)鬼臼毒。

所述制剂通常含3-15％(重量)一种或多种甘油三酯，最好含约10％(重量)。优选具有中等链长(每个分子链含6-14个碳原子)的液体甘油三酯，最好是辛/癸酸的甘油三酯(分级的椰子油)。一种市售的这类分级椰子油商品名为Miglyol。

除了鬼臼毒和一种或多种液体甘油三酯外，所述制剂还含有50-85％(重量)水，以及辅助物质，如乳化剂，铺晨剂，防腐剂，抗氧剂和保持pH于给定水平的缓冲剂。用于治疗牛皮癣的制剂也可以含有二元醇或多元醇。

适用的乳化剂包括以下列商品名出售的产品，Eomlsifier E2155(聚乙二醇(7)硬脂醚、聚乙二醇(10)硬脂醚和十八烷醇)，Brij 72(聚乙二醇(2)硬脂醚)，Brij 721(聚乙二醇(21)硬脂醚)，Arlatone 983 s(聚乙二醇(5)硬脂酸甘油酯)和Arlacel 582(聚乙二醇-丙三醇-异硬脂酸脱水山梨醇酯)。当然并不限于上述列举这些。其它具有类似HLB值(亲水-亲油平衡值)的非离子乳化剂也可以采用。乳化剂的用量以能够获得所需乳化效果为度。本领域的普通技术人员通过简单的常规试验就可以很容易地确定这一用量，根据所采用的具体乳化体系，乳化剂的用量一般介于3-10％(重量)之间，此值并不是关键性的。

铺展剂的作用是当将制剂涂到皮肤或粘膜上时帮助其铺展。一种已知的这类试剂是肉豆蔻酸异丙酯，其它类似的试剂对本领域的技术人员而言也是已知的。铺晨剂的用量可达约5％(重量)。

防腐剂和抗氧剂是用来稳定该制剂，防止有害的外部影响，如微生物和氧。适用的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)，羟苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)和山梨酸。防腐剂的用量通常可达约0.5％(重量)，最好不超过0.2％(重量)。适用的抗氧剂包括叔丁基羟基苯甲醚，叔丁基羟基甲苯，抗坏血酸及其衍生物，如棕榈酸抗坏血酸酯。但其它适当的抗氧剂也为本领技术人员所熟知。抗氧剂的用量很少，通常不超过0.2％(重量)。

为了稳定鬼臼毒避免其发生化学变化，所述制剂的pH值应处于酸性区域，通常介于2-6，最好在2.6-3.5之间。通过添加适当的酸或酸缓冲剂(如磷酸)来实现这一要求。其它适用的酸或酸缓冲剂也为本领域技术人员所熟知。不言而喻，所用的酸或酸缓冲剂必须是药用可接受的。上述酸或酸缓冲剂的用量应该使最终的制剂达到所需的pH值。

本领域常用的其它已知添加剂也可在本发明制剂中使用。

上述制剂是局部给药到牛皮癣患者的患处。用于治疗尖锐湿疣时，该制剂是局部、阴道(睾丸鞘膜)或肛门给药。用量和施用频率由医生根据患者的年龄、健康状况、痛苦程度及其它因素来决定。

在临床试验中，证明本发明的药物制剂具有更高的活性，同时没有或很少副作用。

对于患尖锐湿疣的男性和女性患者，大多数患者仅经过数周的局部治疗便可全愈。此外，采用本发明的乳膏可以减少治疗周期。与对照剂相比，统计差别是很显著的(P=＜0.05)。