[发明专利]细胞激动素合成抑制因子、其拮抗物及其使用方法

说明书

本发明一般涉及治疗与免疫系统不平衡、尤其是包括体液和细胞免疫反应不平衡的疾病的方法和组合物。本发明还包括能够调节包含于免疫系统中的某些细胞激动素的合成的蛋白质及其拮抗物，以获得治疗效果。

对抗原的免疫反应可分为以细胞免疫为主的，其实例为迟发型过敏性（DTH）现象，或以体液免疫为主的，其实例为产生抗体。细胞免疫性对于瘤的抑制以及对于从许多病毒、细菌、原虫以及真菌感染中恢复是最重要的。然而，体液免疫反应对从循环中消除毒素和侵入的生物体是最有效的免疫形式。已发现，对不同抗原，这两种反应的一种或另一种经常以相互排斥的状态占优势，还发现某些疾病例如麻风、利什曼原虫病和某些形式的自身免疫的严重性可能起因于一种反应不适当地比另一种反应占优势，参见Mosmann等，Immunol.Today，第8卷，第223-227页（1987）;Mosmann等，Ann.Rev.Immunol.，第7卷，第145-173页（1989）;Parish，Transplant.Rev.第13卷，第35-66页（1972）;以及Liew，Immunol.Today，第10卷，第40-45页（1989）。还发现，细胞激动素组分别与DTH反应和体液免疫反应有关，参见Cher等，J.Immounol.，第138卷，第3688-3694页（1987）;以及Mosmann等（1987和1989，如上所引述），据认为与这些种类的反应有关的疾病是由有关的细胞激动素组的不适当生产引起的。

例如，大量事实表明r干扰素（IFN-r）的过量产生会引起与主要组织相容性复合体（MHC）有关的自身免疫疾病：参见Hooks等，New    England    J.Med.，第301卷，第5-8页（1979），（与自身免疫性有关的IFN-r的血清含量提高）Basham等，J.Immunol.，第130卷，第1492-1494页（1983）（IFN-r会增加MHC基因产物的表达;Battazzo等，Lancet，第1115-1119页（11/12/83）（与某些形式的自身免疫性有关的异常MHC基因产物的表达）;Hooks等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，第301卷，第21-32页（1980）（与SLE患者的疾病的较高严重性有关的较高IFN-r含量，干扰素的组胺释放增强的活性可被抗干扰素血清抑制）;以及Iwatani等，J.Clin    Endocrin.and    Metabol.，第63卷，第695-708页（1986）（抗IFN-r单克隆抗体消除了白细胞凝集素激发的T细胞诱导HLA-DR表达的能力）。假定过量IFN-r引起MHC基因产物的不适当表达，该基因产物本身又引起对组织的自身免疫反应，组织的细胞不适当地表达MHC产物并在该产物的范围内显示自身抗原。

在临床寄生物学领域中最近观察到，IFN-r和IL-2含量是原虫感染即利什曼原虫病的增进和/或消退的重要因素。尤其是，足够含量的IFN-r的存在对活化感染的巨噬细胞以消除细胞内的无鞭毛体看来是必须的，参见Mauel和Behin，Cohen等编辑的Immunology    of    Parasitic    Infections（Blackwell，London，1982）。此外，在疾病的鼠模型中发现，IFN-r的高含 量和IL-4的低含量伴随着消退，而IFN-r的低含量和IL-4的高含量伴随着利什曼原虫病的增进，参见Heinzel等，J.Exp.Med.，第169卷，第59-72页（1989）。

由上述可以看出，按照疗法要求，分别获得能把一种免疫反应的优势转移到另一种上去，特别是能抑制或增强IFN-r和/或其它细胞激动素的合成的药剂是有利的。这些药剂特别有助于治疗伴随不适当或不充份免疫反应的疾病，比如组织排斥、利什曼原虫病和其它寄生性疾病，以及MHC伴随的免疫紊乱，包括风湿性关节炎、全身红斑性狼疮（SLE）、重症肌无力、依赖于胰岛素的糖尿病、甲状腺炎等等。