[发明专利]分离膜和分离方法

说明书

本发明涉及由直接引入活体的液体如注射液、透析液及罐输液中，以及使用的稀释用水和洗液中分离磷酸多元醇（PPS）如毒性热原的膜。本发明的膜可以为同样目的用于有机溶剂。在基因技术领域中其可用于吸附DNA和RNA。其可用于由细菌和动物细胞中吸附PPS。

磷酸多元醇（PPS）是一种由磷酸部分和多元醇部分组成的化合物，如LPS、脂质A、核酸及磷酸甘油化合物。许多这样的多元醇化合物都具有生理学活性。它们即使量很少也可用本发明的膜除去。

本发明还涉及借助本发明的膜由液体中分离热原的方法。

吸附剂和分离膜均可用于从液体中分离某些物质的目的。分离技术的相对困难程度依据工业上待分离系统中所含物质的种类、分离能力及通过量等诸因素而不同。除去热原就是分离技术中急待解决的问题。与之相似的技术领域的例子包括除去核酸及其他PPS。

应由其中除去热原的液体包括没有通过消化道直接引入活体的液体，如用于注射、营养输注及透析的液态药物，及这些药物的稀释用水，处理上述液体的装置，以及上述液体之容器的洗液。

热原是以很小量即可使恒温动物的体温异常升高的物质。当热原作为静脉内注射的污染物进入血液时，其可引起不依赖于药物作用的严重发烧。据信当上述影响过度时，可出现寒战，有些甚至会导致休克死亡。已知的热原物质有细菌物质、炎性物质、植物多糖及血型物质等，其中最易引起发热的是细菌物质，这些物质被称为细菌毒素，且广义上可分为外毒素和内毒素。上述毒素中，称为所谓O抗原、主要由革兰氏阴性菌之细胞壁脂多糖（LPS）组成的内毒素具有很强的热原性质，而且很难经加热而失活。一旦内毒素有机会掺入液体中，它将很难被除去。因此热原是与内毒素或LPS等同的。

化学分解、膜分离、凝胶过滤、吸附等是除去热原的已知方法。由于被处理的物质对分解剂的抗性，以及来自分解剂和分解产物的污染问题，因而使化学分解的可应用性受到了限制。

膜分离和凝胶过滤可看作是利用了热原与被处理的物质之间有不同大小的分离方法。就热原的大小来说，还应考虑到热原的种类，与LPS的关联及脂质A的存在。具体地说，即使将其限制在各种热原中最重要的物质LPS时，参予热原作用的脂族链部分（即脂质A），以及与之结合的多糖也都是依据作为LPS之来源的细菌的种类而不同的。与分子量约5000的LPS结合而形成分子量大至数百万的大的胶囊结构，而分子量约为2000的脂质A本身就是一种热原。

可使用超滤膜（UF膜）和反渗透膜（RO膜）除去热原。也已在使用膜除去热原的技术中，为达到低热原含量的目的而提出一种包含许多膜的装置。其例子包括日本专利公开号207517/1982和美国专利号4261834（dewinter）中描述的装置。当被处理的液体是一种含有水和低分子量药物的水溶液时，可选用只允许被处理物质渗透而不能渗透热原和含热原之细胞的分离膜。但当被处理的物质的分子量大时，便不容易选择即允许被处理的物质始终以高回收率渗透，同时又阻止热原（特别是低分子量热原）渗透的膜，以达到低热原浓度的处理效果（即热原浓度不至于引起动物发热，此浓度将依据热原的类型而异，一般为5EU（内毒素单位）/Kg或更低。欲选择适于从含有高分子量物质如蛋白质的液体中除去热原的膜则更加困难，几乎不可能除去热原使之达到足够低的水平同时还保留高药物回收率。一般说来，通过膜过滤不能够分离分子量接近的物质，从而使得这些膜不适用于有很宽分子量分布的物质，如热原。

已知活性炭和离子交换树脂具有吸附并除去热原的能力。另外，适于制造多孔分离膜的材料，如聚烯烃等具有通过疏水结合力吸附热原的能力。但上述材料并不能从含药物液体中选择性地吸附热原达到很低的热原浓度，因此不适于用作获得已满意地除去了其中的热原的药物溶剂的吸附剂。

具有吸附热原能力的其他材料也是已知的。例如，日本专利公开号112888/1984中公开了一种使用含氨基基团的纤维除去革兰氏阴性细菌及其细胞壁成分的方法。从上述公开说明书的工作实施例中可知，所获得的最低热原浓度为0.014mg/ml（即14000ng），处理含0.1mg/ml脂多糖的水溶液时达到的去除百分率为86%。