[发明专利]制备抗菌素A-21978C复合物或因子的方法

说明书

本发明是有关分子式为（Ⅰ）的A-21978环状肽抗菌素衍生物的经过改进的制备方法，其中R是C₂-C₁₄的链烷酰基。特别是这

种经过改进的方法包括了在发酵时把2个碳原子到14个碳原子的链烷酸提供给产生A-21978C的培养物。这个方法的优点是：

（1）、生产步骤较原有的方法少，

（2）、产量提高，

（3）、须要的时间少。

这种A-21978C系列抗菌素是很好的抗菌药物，A-21978  C的诸多衍生物中，具有分子式（Ⅰ）的一组尤为重要，（也可参见专利号为4，537，717的美国专利.Bernard.J.Abbott，David  S  Fukuda  and  Manuel  Debono.）。过去，这些衍生物的制备需要某种多级步骤，该多级步骤费时间，产量低，而且价格昂贵。而本发明则提供了制备这些A-21978C衍生物的一种经过改进的方法。原有的制备一种分子为（Ⅰ）的衍生物的方法，例如：制备A-21978C的正-癸酰基衍生物，需要下列步骤：

1、产生A-21978C培养的发酵过程

a、用一种液体氮安瓿开始。

b、初级接种步骤（48小时）。

c、二级接种步骤（24小时）。

d、三级接种步骤（24小时）。

e、发酵（140小时）。

2、过滤，树脂吸附和洗脱，及浓缩

3、制备t-BOC复合物（即被保护的叔丁氧基羰基）

4、对被保护的复合物进行浓缩

5、脱酰基培养物的发酵，如使用游动放线菌属（Actinoplanes  utahensis）

a、用一种液体氮安瓿开始。

b、初级接种步骤（72小时）。

c、二级接种步骤（48小时）。

d、发酵（67小时）。

6、带有脱酰基培养物的复合物的脱酰基作用。

7、过滤，树脂吸附及洗脱，浓缩。

8、再酰化作用。

9、保护基团的水解。

10、最后进行纯化。

本发明的新的方法包括了在发酵生产步骤中（步骤1的e），把一种具有2个碳原子到14个碳原子的链烷酸（一种ROH化合物，其中，R如同上述规定），或者它们的一种酯或者盐，加入到产生A-21978C培养物中，以得到与分子式（Ⅰ）相对应的化合物，使用这个方法，就可以省去原方法中的3，4，5，6，7，8和9的步骤，此外，这种新的方法可以明显的提高产量，其所得到的产量大大超过了使用原有方法所获得的收率。

Streptomyces  roseosporus菌种A-21978.6（CCTCC  No.85-006）及其突变体菌种A-21978.65（CCTCC  No.85-007）是产生A-21978C培养物的有用的菌种。这两个菌种已于1985年10月7日保藏在中国典型培养物保藏中心（CCTCC）。其中S.roseosporus  A-21978.6培养物和A-21978C抗菌素的生产使用条件，已经由Robert  L.Hamill和Marvin  M.Hoehen在美国专利（US  4331594）中进行了说明，该专利文件也作为本文的参考文献。

虽然在本发明的方法中，所指定了的A-21978.6和A-21978.65是较好的微生物菌种，但是任何生产A-21978C的培养物都可以使用。本技术领域中的技术熟练的人们会了解哪种菌种会对本方法有用。

在美国专利US4，331，594所介绍的天然产生的A-21978C因子是C₀，C₁，C₂，C₃，C₄和C₅。在C₁，C₂，C₃，C₄，C₅的众因子中，在式（Ⅰ）中的R是一种特殊的10个碳原子到12个碳原子的烷酰基，A-21978C因子C₀，很容易想到，它是一种具有单一支链化的，有10个碳原子的烷酰基侧链，已经发现，它们是二种组份的混合物，二种组份大致的比例为2∶1，其中，主要的组份是带有10个碳原子的以支链作为侧链的组份，较少的组份是具有10个碳原子的以直链作为侧链的组份。