[发明专利]含糖肽衍生物的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及式I新的糖肽衍生物或其可药用的盐，其中R为氢或(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基〔(4-epi-Vancosaminyl)-O-glucosyl〕(下式)，或者为下列的葡糖基，

X为氢或氯；

Y为氢或氯；

R₁、R₂和R₃独立地为氢、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₉链烷酰基，或者为下式基团，

n为1～3；

R₄为氢、卤素、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基，或者为下式基团，R₅和R₆独立地为氢或C₁～C₃烷基；p为0～2；

m为2或3，并且r＝3-m；条件是，如果R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，那么R₁、R₂和R₃不都为氢，如果R为氢或葡糖基，那么R₁和R₃两者不都为氢。

本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物其中R₇为氢，(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基(下式)，或葡糖基(下式)；

X为氢或氯；

Y为氢或氯；a)与下式的醛反应，生成中间体席夫氏碱，然后再进行还原，得到N-烷基衍生物，其中R_X为H、C₁～C₁₁烷基或下式基团

n为1～3；

R₄为氢、卤素、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基，或下式基团，

R₅和R₆独立地为氢或C₁～C₃烷基；

m为2或3，并且r＝3-m；b)另一方法是与所需要酰基的链烷酸衍生物的活性酯(下式)反应，其中R_y为C₁～C₈烷基，或下式，p为0～2，

Z为活性基团。

本发明还涉及治疗敏感细菌感染的组合物，该组合物包含式I化合物及可接受的药物载体。用式I的组合物治疗敏感细菌感染的方法也是本发明的一部分。

不断地需要新的改进的抗菌素，尤其是治疗人类疾病的抗菌素。改进的抗菌素其某些目的是提高效力、具有广谱抑制细菌的作用、增加在体内的效果以及改进药用性质。

肠球菌是重要的人病原体。治疗由肠球菌引起的感染通常是困难的。在肠球菌感染的治疗中，糖肽〔例如万古霉素和太古霉素(teicoplanin)〕成为重要的治疗剂。但是，近来分离得到的屎肠球菌(E.faecium)和粪肠球菌(E.faecalis)菌株，对万古霉素具有抗性〔R.Leclercq等，“Plasmid MediatedResistance to Vancomycin and Teicoplanin inEnterococcus Faecium，”The New EnglandJaurnal of Medicine，319(3)，157-61(1988)和A.H.C.Uttley等，“Vancomycin-ResistantEnterococci，”Lancet，1，57-58(1988〕。此外还发现，分离菌对于其他抗菌素也具有抗性。