[发明专利]制备抗血栓形成的化合物的方法

说明书

这是1989年12月21日申请的专利序号为07/454，497的继续部分申请。

本发明涉及1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-甲磺酰胺苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-乙酰胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮，这些化合物用作抗血栓形成剂，用作5-羟色胺5HT₂拮抗剂，用作D₂拮抗剂和抗心律失常药。

欧洲专利申请书0235752公布用下式表示的一类磺酰胺衍生物：

其中R′是低级烷基或甲苯基，R₃代表低级烷基，低级链烯基，氢，环烷基或环烷基烷基;x是羰基，羟亚甲基或亚甲基;h和i两者是1至3的整数;Y可代表氢，低烷基，低链烯基，氰基，乙酸酯，或A-B，其中A是含有1到5个碳原子的，可以是取代的或是不饱和的，直链烯桥基，B是从28个芳基或杂环部分选出的一个。这些芳基或杂环部分的例子包括苯基，萘基，苯硫基，嘧啶基，吡咯烷基，喹啉基，呋喃基，吡咯啉基，噻唑啉基，吡啶基，二氢吲哚基等。欧洲申请专利公布这些化合物都是抗心律失常药。

这个专利申请材料没有发表化合物1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-甲磺酰胺苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-乙酰胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮。

欧洲专利申请书0320983公布了式Ⅰ的某些磺胺基和乙酰胺基衍生物

其中Y代表氢，CO（CH₂）nCH₃（n是0-3的整数），或代表SO₂（CH₂）nCH₃（n为0-3的整数）;X代表CO，CHOH，或C＝N-O-A，其中A代表氢或C_1-4烷基;R是由卤素，低烷基，低烷氧基或氢这些基团中选出的，或是一个二价取代基并以3，4-次甲二氧或3，4-次乙二氧基代表;m是1-5的整数。这个申请书公布了这些化合物是抗心律失常药，5-羟色胺5HT₂拮抗物，并且这些化合物治疗血栓形成和与栓塞有关的疾病有效。

这个专利申请书的陈述及说明局限于在哌啶基环的1-位和苯环间具有未取代的链烯桥连基团的化合物。这个参考未公布有羰基在该位置的任何化合物。这个申请书既未公布1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-甲磺酰胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮也未公布1-（4-氟苯基）-2-〔4-〔（4-乙酰胺基苯基）羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮。

每年几乎一百万美国人患急性心肌梗塞，其中大约20%的人死亡。最近的证据揭示急性血栓形成在多数心肌梗塞中起重要作用。事实上，据估计在80-90%的腔壁栓塞中急性血栓形成是原发性病理生理机制。毫不奇怪，对于血栓，对血小板聚集在心肌梗塞中的重要作用的认识必加强了人们发展安全有效的抗血栓形成药物的努力。

血栓是血液因子的聚集物，主要是血小板和血纤维蛋白与血液中其它形成因素凝结在一起。血栓也可主要由血小板聚集体组成。典型的形成血栓。是为防止由于血管损伤过量出血，典型的血栓形成过程是按下述方式进行。

血管内皮的功能是在连续循环于全身的带血小板的血液和主要是胶原的前聚集内皮下成分之间起屏障作用。除作为生理屏障外，细胞膜内皮内膜含有带负电荷的，在血小板和血管内膜之间产生静电排斥作用的成分。对血管的损伤将破坏这内皮的内膜，并使血小板与潜在的胶原和纤维蛋白接触。这就使血小板粘附于内皮下膜表面。这种开始的粘着引起血小板释放一些化学物质，如腺嘌呤二磷酸酯，5-羟色胺，和血栓素A₂。所有这些化合物对于最初的血小板聚集或栓子都有前聚集效应，并刺激其他循环着的血小板粘附于此新形成的栓子上。这些增加的血小板的粘附又刺激这些前聚集化学物质的进一步释放，从而使血小板栓子进一步生长。这样，促使栓子生长的、自身无限循环就开始了。