[发明专利]新的A-去甲甾类-3-羧酸衍生物的制备方法

说明书

这是1989年12月29日递交的458,869号申请的部分继续申请。本发明涉及新的A-去甲甾类-3-羧酸衍生物及其作为哺乳动物的甾类5-α-还原酶的应用。

哺乳动物的5-α-还原酶是-种存在于哺乳动物组织，包括皮肤，雄性的生殖器和前列腺中的酶，该酶可催化甾类激素睾酮向甾类激素二氢睾酮(5-α-雄烷-17-β-醇-3-酮)的转化。睾酮和二氢睾酮(DHT)属雄激素类，雄激素主要负责产生区别雄性与雌性的身体特征。睾酮和DHT是雄性体内的原有雄激素甾类。然而，DHT，而不是睾酮，在某些组织中，特别是在调节生长过程中是最有效的雄激素终器效应器。此外，DHT主要是在靶细胞内通过由5-α-还原酶还原睾酮而形成的。

已知皮肤对雄激素有反应并且是雄激素代谢的活性部位。具体讲，经5-α-还原酶的作用睾酮在皮肤中代谢为DHT。睾酮在皮肤中的代谢有时可以是异常过度的并具有不良效应。有相当多的证据证明DHT参与痤疮，包括普通痤疮，以及其它雄激素相关病症的致病〔见Price，Arch.Dermatol.111，1496(1975)〕。因此，能够阻止在皮肤中由睾酮形成DHT(例如通过抑制5-α-还原酶的活性)的药剂在痤疮的治疗中是有效的。

此外，其它身体状况和疾病状态，包括良性前列腺肥大，产雄脱发(在遗传上易感的男性和女性中由雄激素引起的普通秃头)，皮脂溢和雌性多毛症，都与雄激素活性的提高有关。能够阻止由睾酮形成DHT的药剂在这些症状的治疗中也是有效的。

本发明提供新的式(A)，(B)，(C)或(D)所示的去甲甾类-3-羧酸衍生物其中

虚线代表可有可无的双键；

R₁是氢C_1-6烷基或-(CH₂)x-Ar-(M)y，其中x是0，1氢2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C₁-C₆烷氧基，卤素，或-C₆烷基，或-S(O)zR₅，其中R₅是C₁-C₆烷基，Z是0，1或2；

R₂是C₁-C₆链烷醇；C₁-C₆链烷酮；CON(R₃)(R₄)，其中R₃和R₄各自独立地为氢或C₁-C₆烷基，或-(CH₂)x-Ar-(M)y，其中x是0，1或2，Ar是苯基，y是0，1或2，M是C₁-C₆烷氧基，卤素，C₁-C₆烷基，或-S(O)zR₅，其中R₅是C₁-C₆烷基，Z是0，1或2。

本发明还提供一种对需要的患者抑制其体内5-α-还原酶的方法，包括给所述患者施用治疗上有效的5-α-还原酶抑制量的式(A)，(B)，(C)，(D)的化合物。

术语“R₁”被定义为氢，C₁-C₆烷基或-(CH₂)x-Ar-(M)y。本文所使用的术语“C₁-C₆烷基”是指1-6个碳原子的直链，支链或环状构型的饱和烷基。包括在该术语范围内的基团有甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环己基等。“-(CH₂)x-”是指其中x为0，1或2的直链亚烷基。术语“-Ar-(M)y”是指未取代(y＝0)，被“M”所述的取代基单取代(y＝1)或双取代(y＝2)的苯基或萘基。术语“M”是指C₁-C₆烷氧基，卤素， C₁-C₆烷基，或-S(O)zR₅。

本文所使用的术语“C₁-C₆烷氧基”是指1-6个碳原子的直链，支链或环状构型的带有氧基的饱和烷基。包括在该术语范围内的基团有：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，环己氧基等。本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴或碘基团。