[发明专利]N-炔丙基-1-氨基茚满的R-对映体的制法

说明书

本发明涉及单胺氧化酶(下面简称MAO)的选择性不可逆的抑制剂，本发明是关于N-炔丙基-1-氨基茚满(以下简称PAI)的R(+)对映体，它是单胺氧化酶B形式(以下简称MAO-B)的选择性不可逆的抑制剂。本发明还涉及含有R(+)PAI的药物组合物，它们尤其可用于治疗帕金森氏病、记忆障碍和阿尔茨海默氏痴呆(DAT)、抑郁症以及儿童多动综合症。

人们广泛地认为帕金森氏病是脑中突触前多巴胺能神经元降解的结果，接着释放的神经传递介质多巴胺的量减少。因此，多巴胺释放不足导致帕金森氏病的症状—随意肌控制紊乱。

已有各种治疗帕金森氏病的方法，并且目前在广泛地应用，例如将L-多巴与脱羧酶抑制剂L-甲基多巴肼或羟苄丝肼一起服用。脱羧酶抑制剂保护L-多巴分子免遭外周脱羧作用，因此可以确保L-多巴被脑纹状体中其余多巴胺能神经元吸收。在纹状体L-多巴转变成多巴胺，从而导致在这些神经元中多巴胺含量增高。因此，随生理刺激，上述神经元能够释放大量的多巴胺，其量约为正常需要的水平。这样，上述疗法可以解除疾病的症状，并促进患者康复。

但是，上述L-多巴疗法有其缺点，主要的一点是只有在开始治疗的头几年其效果是最佳的。在初期阶段以后临床效果减退，并且伴有有害的副作用，包括运动障碍、白天效果的变化(开-关现象)和精神病学的症状如精神混乱的状态、妄想狂和幻觉。上述L-多巴治疗效果逐渐下降是由于许多因素造成的，其中包括该病固有的进展、由于产生的多巴胺的增加或多巴胺代谢产物含量的增加而引起多巴胺受体的改变、以及L-多巴吸收的药物代谢动力学的问题(见Youdim等，Progress in Medicinal Chemistry，第21卷，第4章，第138～167页(1984)，Eds.Ellisand West，Elsevier，阿姆斯特丹)。

为了克服L-多巴治疗的缺点，人们设计了各种治疗方法，其中有使L-多巴与MAO抑制剂并用，以减少新生成的多巴胺的代谢分解(例如参见U.S.4,826,875)。

MAO以两种形式存在，称为MAO-A和MAO-B，它们对不同的底物和抑制剂具有选择性。例如，MAO-B使底物如2-苯基乙胺更有效地代谢，可以被(-)-丙炔苯丙胺((-)-deprenyl)选择性和不可逆地抑制(见下面的叙述)。

然而，人们应该注意到，使L-多巴与MAO-A和MAO-B两者的抑制剂一起并用是不合需要的，这会导致与通过轴索的儿茶酚胺含量增加有关的有害副作用。此外，MAO的完全抑制也是不合需要的，因为这会加强拟交感神经的胺类如酪胺的作用，从而导致所谓的“干酪现象，Cheese effect”(见Youdim等，Hand bookof Experimental Pharmacology，第90卷，第3章(1988)Eds，Trendelenburg and Weiner，Springer-Verlag)。现在已阐明在脑中MAO-B是MAO的主要形式，因此该形式的选择性抑制剂一方面被认为是减少多巴胺分解的一个可能的方式，另一方面还可以减少总的MAO抑制的系统作用。

人们对上述选择性的MAO-B抑制剂之一，(-)-丙炔苯丙胺已经进行了广泛的研究，并将其用作为MAO-B抑制剂，以便增加L-多巴的作用，在MAO-B接近完全抑制的剂量下不会引起“于酪现象”，因此一般来讲，用(-)-丙炔苯丙胺治疗是满意的(Elsworth等，Physchopharmacology，57，33(1978))。此外，将(-)-丙炔苯丙胺与L-多巴和脱羧酶抑制剂并用治疗帕金森氏病，可以改进运动不能和总体机能，并能清除“开-关现象”类型的波动(见Birkmayer和Riederer“Parkinson′s Disease”，第138～149页，Springer-Verlag(1983))。

因此，(-)-丙炔苯丙胺可以提高和延长L-多巴的作用，并可以降低L-多巴的剂量，这样，就可以减少L-多巴治疗的有害作用。

但是(-)-丙炔苯丙胺也有它自身的有害副作用，这包括在胃肠道之前活化和偶然的高血压发作。此外，(-)-丙炔苯丙胺是苯丙胺衍生物，它代谢生成苯丙胺和甲基苯丙胺，它们可以导致不合需要的副作用，例如心跳速率增加(Simpson，BiochemicalPharmacology，27，1591(1978)；Finberg等，“Monoamine Oxidase Inhibitors-The State ofthe Art”，第31～43页，Eds.Youdim and Paykel，(1981)Wiley)。