[发明专利]膦酸酯的非对映选择制备

说明书

Fosinopril钠，即[1[S＊（R＊）]，2α，4β]-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-（1-氧代丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）膦酰基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐，具有下述结构式，目前认为是一种抗高血压药。

Petrillo，Jr.在美国专利4337    201和4    381    124中公开了各种膦酰基-链烷酰基取代的脯氨酸类，包括有Fosinopril，具有血管紧张肽转变酶抑制活性。

Petrillo，Jr.等人在美国专利4    873    356中公开了一种制备fosinopril的方法，其中下式所示膦酸酯

式中R₃是苄基或取代的苄基，n是0或1，R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，

与下式所示卤代酯类反应，

式中Hal是Cl或Br，X是氢，低级烷基或苯基，y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，

生成下式所示的膦酸二酯，

已经公开了这一反应在有机碱[如三乙胺（较好）、吡啶、三丙胺、二氮杂双环十一烯或任意其它普通有机碱]和有机溶剂[如甲苯（较好）、乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷]存在下，并且最好在催化剂[如硫酸四丁铵和碘化钠）存在下进行。

然后将所得到的膦酸二酯氢化，生成一对外消旋混合物，通过分级结晶将其分离成单个外消旋混合物。这一外消旋混合物用拆分试剂处理，例如L-辛可尼定或其它旋光活性胺，分离出所需要的中间体。

式中R₁是苯基丁基，n是0，R₂是氢，y是乙基，x是异丙基的这一中间体然后在一种偶合剂存在下偶合到4-反-环己基-L-脯氨酸盐酸盐上，得到fosinopril。

本发明涉及制备抗高血压药fosinopril和有关化合物方法的效率的改进。按照这一改进方法，下式所示膦酸酯

与下式所示卤代酯在4-甲基吗啉（较好）、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定存在下进行反应

该反应在有机溶剂例如甲苯（较好）、乙腈、二氯甲烷、二甲苯、四氢呋喃或二噁烷中，在大约40℃至约138℃、最好在大约95℃进行，得到4种异构体的混合物。

然后将所得异构体氢化，通过在催化剂例如钯/碳存在下与氢反应除去R₃酯基，得到两个非对映异构体对的混合物。所需要的非对映异构体对含有

和

不需要的非对映异构体对含有

在本方法中使用4-甲基吗啉、二氮杂双环辛烷、奎宁环、1-甲基吡咯烷或辛可尼定，结果使异构体比ⅢA/B对ⅢC/D从使用三乙胺时的约1.2增加到大约1.5。在生产所需的非对映体对ⅢA/B中，这种增加使得生产所需最终产物的总效率增加。

式Ⅰ至Ⅲ中所用的符号具有下面的意义：

R₁是低级烷基，环烷基，芳基，芳基低级烷基或环烷基-低级烷基。

n是0或1。

R₂是氢，低级烷基或芳基低级烷基。

R₃是

R₄是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或二（低级烷基）氨基，

x是氢，低级烷基，或苯基，

y是氢，低级烷基，低级烷氧基或苯基。

该申请各处所用的术语“低级烷基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含1-7个碳原子的直链和支链基团，较好的是含1-4个碳原子的直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等。

该申请各处所用的术语“环烷基”不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指含3-7个碳原子的饱和环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

该申请各处所用的术语“芳基”，不论单独存在还是作为较大基团的一部分，都是指苯基、1-萘基、2-萘基、和带有一个、两个或三个选自含1-4个碳原子的低级烷基、含1-4个碳原子的低级烷氧基、含1-4个碳原子的低级烷硫基、羟基、硝基、氨基、二（含1-4个碳原子的低级烷基）氨基、羟基、Cl、Br、F或CF₃的取代基的苯基、1-萘基或2-萘基。苯基和单取代的苯基是较好的芳基。