[发明专利]新的β-内酰胺抗菌素的结晶盐酸盐及其制备方法

说明书

下式β-内酰胺抗菌素是一种新的有效口服活性抗菌素：

这种抗菌素可参见J.Hashiomto等的美国专利第4，335，211号，1982年6月15日公告（本文引为参考文献）。上述化合物本文命名为LY163892。

本发明涉及LY163892的结晶盐酸盐，这种化合物是母体化合物的精致的药物型。另外，LY163892结晶盐酸盐是一种纯化LY163892结晶-水合物的适宜中间体。LY163892结晶-水合物是一种母体化合物的精致的药物型，该母体化合物在很宽的湿度范围内和其它制造条件下均具有极好的稳定性和大量操作性能。LY163892结晶-水合物还可参见C.Pasini的欧洲专利申请第311，366号，1989年4月12日公开，题目为“新的β-内酰胺抗菌素的一水合物”。

本发明的一个方面是提供LY163892的结晶盐酸盐，更具体地说，本发明提供具有下面表1所列X射线粉末衍射图的LY163892结晶盐酸盐。本发明的其它方面是提供LY163892结晶盐酸盐的药物制剂。本发明的另一方面是提供制备LY163892结晶盐酸盐的方法，该方法包括在氯离子源存在下，于乙腈中酸化LY163892。

本发明涉及式Ⅰ抗菌素化合物LY163892的结晶盐酸盐：

式Ⅰ抗菌素的2′位碳原子存在“R”的绝对构型。此外，式Ⅰ化合物还可以以两性离子形式、也包括本发明各个方面的形式存在。本文将本发明化合物称作“LY163892结晶盐酸盐”或更简单地称作“结晶盐酸盐”。

结晶盐酸盐是一种白色结晶固体。本发明的最佳实施例是特征为表Ⅰ中X射线粉末衍射图的晶体盐酸盐。表Ⅰ如下：

表Ⅰ

结晶盐酸盐衍射图

d I/I₁

13.57  0.56

9.30  .07

8.99  .10

7.37  .18

6.89  .37

5.86  .12

5.56  .53

5.26  .10

4.83  .07

4.32  .12

4.00  .10

3.77  .64

3.68  1.00

3.60  .58

3.47  .92

3.13  .25

用波长λ1.5405的镍过滤的铜辐射获得表Ⅰ所列衍射图。采用扫描范围为4.0°至35.0°的两个θ角，晶面间隔在“d”栏内，相对强度在“Ⅰ/Ⅰ₁栏内”。

本发明的另一方面是提供LY163892结晶盐酸盐的药物制剂。本发明的最佳实施例包括含特征为表Ⅰ衍射图的LY163892结晶盐酸盐的药物制剂。

本发明的另一实施例是提供制备LY163892结晶盐酸盐的方法。取各种形式母体化合物的任一种置于乙腈中可制得晶体盐酸盐，所述母体化合物包括脱水合物、水合物、乙醇溶剂化物、各种二甲基甲酰胺（DMF）溶剂化物或各种DMF溶剂化物-水合物的混合物。结晶盐酸盐的最佳起始原料是脱水合物。

按照本发明方法，在氯离子源存在下，于乙腈中形成LY163892的酸加成盐。从该混合物沉淀出LY163892结晶盐酸盐。

在稀悬浮液中，结晶盐酸盐开始沉淀之前，起始原料可完全溶解形成澄清溶液。在浓悬浮液中，虽然明显地有大量起始原料没有完全溶解，但局部产生同样现象。

最好将浓盐酸加到LY163892的乙腈溶液/悬浮液中，形成结晶盐酸盐。另外将另一种酸（例如硝酸、硫酸或磷酸）加到LY163892乙腈溶液/悬浮液或其溶剂化物中，也可形成LY163892的酸加成盐，此后加入氯离子源可从酸化混合物形成和沉淀出结晶盐酸盐。该氯离子源，最好是碱金属氯化物或其它水溶性氯化物或盐酸盐，可方便地引入酸化乙腈溶液中，例如水溶液。此外，氯离子源可在加酸之前或与酸同时加到该混合物中。业已发现仅仅溶剂乙腈，更确切地说是含约1至5%水（来自添加的酸）就可产生和沉淀出本发明的结晶盐酸盐。采用其它水混溶溶剂则不能得到LY163892结晶盐酸盐沉淀。