[发明专利]三唑类抗真菌剂的制备方法

说明书

本发明涉及具有抗真菌活性的三唑衍生物。

更具体地讲，本发明涉及可用于治疗动物（包括人）真菌感染的2-芳基-3-（3-卤代吡啶-4-基或5-卤代嘧啶-4-基）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）链烷-2-醇衍生物。

在本申请人的欧洲专利申请书NO89307920.2（EP-A-0357241）中对本发明的某些化合物作了一般公开，但没有对它们进行具体描述或举例说明。

现已发现：本发明化合物抗真菌，特别是抗曲霉属真菌作用水平之高令人惊奇，这主要是由于本发明化合物的药代动力学性质之好出乎意料，以致于具有很长的半衰期（t1/2值）。

本发明提供了下式抗真菌剂及其可药用的盐：

式中R是由1至3个分别独立地选自卤素、-CF₃和OCF₃的取代基取代的苯基;

R¹是C_1-4烷基;

R²是H或C_1-4烷基;

X是CH或N;和

Y是F或Cl。

在对式（Ⅰ）化合物的上述限定中，卤素是F、Cl、Br或I，C₃和C₄烷基可以是直链或支链烷基。优选的烷基是甲基和乙基

R的例子包括：2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。

R优选由1至3个卤素取代基，特别是由1或2个卤素取代基取代的苯基。

R特别优选由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。

优选R的具体实例包括2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基和2，4-二氯苯基。

特别优选的R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基。

R¹优选甲基。

R²优选H或甲基。

R²特别优选H。

R¹优选甲基和R²优选H或甲基。

特别优选的是R¹为甲基，而R²为H。

X优选N。

Y优选F。

式（Ⅰ）化合物的可药用的盐包括由能形成无毒盐的酸生成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。有关适宜药用盐的综述参见：Berge    et    al.，J.Pharm.sci.，66，1-19（1977）。

如果R¹与R²相同，式（Ⅰ）化合物含有一个手性中心，因此，以一对对映异构体（外消旋体）存在。

如果R¹和R²不同，则式（Ⅰ）化合物含有至少两个手性中心（＊），因此，以至少两对彼此非对映异构的对映异构体存在，即：

本发明包括式（Ⅰ）化合物的各个立体异构体以及它们的混合物。采用常规方法，例如，将式（Ⅰ）化合物或其适宜盐或衍生物的非对映体混合物经分步结晶，层析或经H.P.L.C法分离，可以分离各非对映体。采用下述方法也可制得式（Ⅰ）化合物的单一对映体：从相应的光学纯中间体开始进行合成，或者通过下述两个方法之一拆分外消旋体：即，以适宜的手性载体通过H.P.L.C法分离外消旋体，或者使外消旋体与适宜的光学活性酸（如：1R-（-）-或1S-（+）-10-樟脑磺酸）反应形成非对映的盐，然后将后者分级结晶拆分之。

当R²是H时，优选的式（Ⅰ）化合物具有2R、3S一构型，即：

本发明化合物的特别优选的具体实例是：