[发明专利]白三烯拮抗剂三环衍生物的制法

说明书

本发明提供了新的三环化学试剂，它们是选择性白三烯拮抗剂，可用于治疗其中白三烯被认为是致病介质的炎症和过敏性疾病如哮喘。

在肺的过敏反应领域中的研究结果表明，由于脂氧合酶的作用而形成的花生四烯酸衍生物与各种疾病状态有关。根据已有的分类，一些这样的花生四烯酸代谢产物属于称之为白三烯的二十碳四烯酸族的成员。目前认为，其中有三个这类物质是先前称之为过敏反应慢反应物（SRS-A）的主要组分。

白三烯B₄（LTB₄）是一种与下述疾病的发病机理有关的前炎性类脂，所述疾病包括：牛皮癣、关节炎、慢性肺病、肠炎及以多形核白细胞浸润和聚集为特征的其它炎症。这样聚集的多形核白细胞释放组织降解酶和引发炎症的反应性化学物质。因此，拮抗LTB₄应该提供一种治疗所述各种疾病的新途径。

本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用的碱加成盐，

式中Y为-CO-、-C（＝NOH）-、-CHOH-、-CH₂-或-C（＝CH₂）-;

A为一个单键或-O-;

R₁和R₂之一为氢，另一个为-CH₂CH₂COOH;

p为1-16;和

Z为-H或-G-Q，其中

G为一个单键、-O-、-S（O）_t-、-NH-、-CH＝CH-、或-C≡C-;

Q为苯基或被1或2个选自卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基和-S（O）_t-（C₁-C₃烷基）的取代基取代的苯基，和

各t独立地为0-2。

一组优选的化合物为式Ⅰa化合物及其可药用的碱加成盐，

式中p′为4-12。

优选的Z取代基包括氢、邻位和对位取代的苯基，尤其是4-甲氧基苯基，和-CH＝CH-（对位取代的苯基）。

下述定义是对本公开中所用的各种术语而言的。

术语“C₁-C₃烷基”指具有1-3个碳原子的直链或支链脂族基团如甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C₁-C₃烷氧基”指甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

本发明包括式Ⅰ化合物的可药用的碱加成盐。这些盐包括由无机碱如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生来的盐以及由碱性有机胺如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基烷基胺等衍生来的盐。因此，用于制备本发明的盐的这些碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。钾盐和钠盐形式来特别优选的。

应该认识到，当Y为-C（＝NOH）-或-CHOH-时，或当G为-CH＝CH-时，可能存在各种立体异构产物。本发明不限于任何具体形式的立体异构体，而包括所有可能的单个异构体和其混合物。

本发明的第二方面提供了制备式Ⅰ化合物的方法。式Ⅰ的呫吨酮衍生物（Ⅰ，A＝O，Y＝C＝O）可以按照反应式Ⅰ制备：

反应式Ⅰ

其中R为C₁-C₄烷基或能提供易除去的酯部分的相似基团;L是保护基或C₁-C₁₀烷基;R₁A和R₂A中的一个为烯丙基，而另一个为氢;R₁B和R₂B中的一个为-CH₂CH₂CH₂OH，而另一个为氢;R₁C和R₂C中的一个为-CH₂CH₂COOR，而另一个为氢。