[发明专利]制备圆胶囊状药物的方法

说明书

本发明涉及新提出的使药物活性成分呈圆胶囊状，以及其制备方法。更具体地说，本发明涉及具有过熔现象的药物活性成分的圆胶囊成型。

在现有技术中，圆胶囊状的化学化合物以术语“颗粒”（prills）为人们所熟知。它们涉及大部分无机产品，这种产品在热的情况下无任何降解现象，在潮湿的情况下也无任何降解现象。简单地制成圆胶囊状以便使用方便，因为其圆胶囊在直径及颗粒形状方面具有固定分布。

在EP277508、US4525198、US4389356中特别描述了这些圆胶囊的生产。这些圆胶囊的制备方法在于，第一步使所提出的化合物熔融，然后通过挤压膜或锐孔板，其挤压模或锐孔板置于能生成圆胶囊或小球的流的下部，圆胶囊或小球在塔内与气体或空气逆流落下，这样可使小球固化而不粘附到塔壁上。

这种方法广泛用于肥料（尿素、含氮的、含磷的…）成形，因为这些产物可在急剧加热时而熔融，在快速冷却时而保证使其固化。另外，在肥料工业中，颗粒大小（约几个毫米）的均匀性不如制药工业中那样是一个很苛刻的条件，制药工业中希望圆胶囊大小为几十至几百微米。

某些活性成分在其熔融时具有所述的“过熔”现象，这种现象严重地延迟这些活性成分的固化，甚至在冷却之后也是如些。本发明正是研究解决这些药物活性成分制成小球状的问题，这些药物活性成分具有不确定的结晶点（或者更一般地为过熔化现象），那么它们对“制粒”技术是不太有利的，因为即使温度降低到低于它们的熔化温度，这些药物活性组分仍保持油状或膏状。当这类化合物在造粒塔中通过时，预料在塔底或塔壁有膏块。将很冷的空气流（-10℃到-20℃）送到喷嘴出口处喷出的熔融物上这种技术不能解决这个问题。事实上，过熔产物遇到急冷，液体的粘度急剧增加，使后面的结晶减缓。那么无论如何要避免将很冷的空气流通到喷嘴出口处。

本发明已能解决这个问题，不依靠强冷，不需要很多高塔。

本发明在于使具有不确定结晶点的药物活性成分制成圆胶囊状，其特征在于将所述的活性成分与一种或多种呈熔化状的药物赋形剂混合，将熔融物通过受到振动的喷嘴，再让生成的圆胶囊在塔中与气流逆流降落，在塔底收集其固体圆胶囊。

在这种造粒塔中可能增加流化床，这种流化床能使尚未完全固化的圆胶囊保持连续流化。

具有非确定的固化点的活性成分，它们有过熔化现象，这些活性成分尤其选自于：

-2-（3-苯甲酰-苯基）丙酸或ketoprofene

-2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二碳酸酯或安宁

-2-（4-异丁基苯基）丙酸

可诱发过熔产物结晶的添加剂选自于诸如下述药用的产品：

-如下述的脂肪醇：

·十六烷醇

·硬脂醇

-如脂肪酸：

·硬脂酸

·软脂酸

-如甘油酯：

·十六烷基硬脂酸甘油酯

·以PRECIROL商标销售的硬脂酸甘油酯

·以COMPRITOL商标销售的山萮酸甘油酯

-如氢化油：

·以CUTINA  HR商标销售的氢化蓖麻油

-如脂肪酸盐：

·镁或钙的硬脂酸盐，

-如多元醇

·甘露糖醇

·山梨糖醇

·木糖醇

-如蜡

·白蜡

·巴西棕榈蜡

·石蜡

-高分子量环氧乙烷二醇

-如酯化的聚环氧乙烷

·PEG-32二硬脂酸酯，

·PEG-150二硬脂酸酯。

在具有过熔现象问题的活性成分中，在2-（3-苯甲酰苯基）丙酸情况下，这个问题是特别重要的。有利于这种化合物固化而使用的赋形剂，对于这种化合物来说很显然应该是惰性的。因此，只能使用下述几类赋形剂：

-脂肪酸及其盐，

-甘油酯，

-氢化油，

-蜡，

-酯化环氧乙烷。

对于2-（3-苯甲酰苯基）丙酸，最好使用与硬脂酸混合的甘油酯。最好还使用至少20%的赋形剂，至多80%的活性成分，赋形剂为30-40%更好。尤其最好使用含至少20%硬脂酸的赋形剂。

在这些结晶添加剂中，有时希望在熔融物中加入可溶的或可分散的聚合物，当使用诸如下述聚合物，其熔化物许可圆胶囊可控与可调溶解：

-纤维素衍生物（羟基丙基纤维素、羟基丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素），

-丙烯酸树脂（以EUDRAGIT商品名销售），